1994 Fiscal Year Annual Research Report
キラル薬物光学異性体間の体内動態の差異とその要因の解明(1)プロパフェノンの場合
Project/Area Number |
05671897
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Research Institution | Shiga University of Medical Science |
Principal Investigator |
山路 昭 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (10093478)
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Keywords | 光学異性体 / キラル薬物 / プロパフェノン / 薬物代謝 / α_1酸性糖タンパク質 |
Research Abstract |
前年度までに、抗不整脈薬・プロパフェノン(PPF)光学異性体(R体とS体)間の体内動態は互いに異なること、また、その差異を規定する要因の一つが肝ミクロソームでPPFの5位水酸化代謝に関与するcytochrome P-450(P-450)の反応特性および分子種の違いにあることを確認した。 一方、最近、いくつかの塩基性薬物の光学異性体の血清タンパク質、特にα_1酸性糖タンパク質(AAG)への結合に立体選択性のあることが示され、この結合率の差異が光学異性体間の血中動態に影響する可能性が推論されている。本年度は、不整脈患者へのラセミ体PPF投与後の血清試料やin vitroでの検討を中心に、R体とS体のAAGへの結合特性にもとづく赤血球分画への移行性を解析し、血清タンパク結合面からPPF光学異性体間の血中動態の差異に影響する要因を追求した。 In vitroでヒト新鮮全血中にPPFラセミ体を添加し保温した結果、各光学異性体の血漿中濃度はPPF服用患者試料の場合と同様、S体>R体の関係にあることが見出だされた。等張化リン酸緩衝液で調整した赤血球浮遊液を用いての検討により、in vitroで得られた血漿中濃度のS体>R体の関係は、両者の赤血球移行性自体の差異やアルブミン関与によるものではなく、血漿中のAAGへの結合特性(結合率:S体>R体)の差異が、赤血球への取り込み量(R体>S体)に反映されて生じるものであることが示された。しかし、実際のPPF服用患者で認められたS体とR体の血清中濃度比(S/R比)は1.2〜3.0であるのにに対し、上述のin vitro実験で得られたS/R比は最大でも1.3に過ぎず、両者の体内動態の差異にAAGへの結合面の差異が果たす役割は比較的小さいものと判断された。
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Research Products
(1 results)
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[Publications] K.Morita,M.Mizuochi,A.Yamaji,T.Yokoyama: "Stereoselectivity in the hydroxylation of propafenone enantiomers in mouse hepatic microsomes" Biol.Pharm.Bull.17. 531-534 (1994)