2005 Fiscal Year Annual Research Report
ダイオキシン受容体と核内受容体のネガティブクロストークの解明
Project/Area Number |
05F05214
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Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
藤田 正一 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
IBRAHIM Z.S. 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 外国人特別研究員
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Keywords | AhR / PPAR / CAR / シトクロムP450 |
Research Abstract |
シトクロムP450(CYPあるいはP450)は細菌から植物、昆虫、哺乳類までありとあらゆる生物に分布し、生理活性物質の生合成とともに、多くの環境汚染物質を代謝する重要な代謝酵素である。P450の多くは核内受容体によって発現調節を受けており、また、その受容体の多くは、リガンドと構造の似ている汚染物質あるいはその代謝物と結合する。このことが、環境汚染物質が生理的な受容体の活性化経路を撹乱し、毒性を発現する原因の一つであると考えられる。そこで、ダイオキシン類や多環芳香族類と結合し、毒性発現の引き金となっているAhRを中心に、キーエンザイムP450とリガンド、およびこれら受容体間のバイオインフォメーションネットワークを解明する。 これまでの研究で、化学物質が、AhRを介して、脂肪代謝を調節する核内受容体PPARsのfunctionを阻害することが明らかとなった。また、その研究過程で、AhRはPPARsだけではなく、そのヘテロパートナーであるRXRの発現も抑制することが分かった。核内受容体CARやPXRは、PPAR同様、RXRを同じくパートナーとする。そこで、CAR機能の低下しているラット系統(Wistar Kyoto, WKY)を用いて、CARの発現とその標的遺伝子であるCYP2Bサブファミリーについて、他のラット系統との比較を行ったところ、WKYラットのメスでは、肝臓におけるCARのタンパク質発現レベル、mRNA発現レベル、フェノバルビタール投与後の受容体の核移行レベルは非常に低く、CYP2B1およびCYP2B2の誘導は見られなかった。そこで、in vivoではWKYラット、in vitroではHEK293などにCAR発現ベクターやPBREレポーターベクターをトランスフェクションし、CARについて、AhR、PPARαとのクロストークを明らかにできることが分かった。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Induction of cytochrome P450 1A by the equine estrogen equilenin, a new endogenous aryl hydrocarbon receptor ligand.2006
Author(s)
Jinno, A., Maruyama, Y., Ishizuka, M., Kazusaka, A., Nakamura, A., Fujita, S.
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Journal Title
J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 98
Pages: 48-55
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[Journal Article] AhR and PPARalpha : antagonistic effects on CYP2B and CYP3A, and additive inhibitory effects on CYP2C11.2005
Author(s)
Shaban Z, Soliman M, El-Shazly S, El-Bohi K, Abdelazeez A, Kehelo K, Kim HS, Muzandu K, Ishizuka M, Kazusaka A, Fujita S.
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Journal Title
Xenobiotica. 35
Pages: 51-68