2005 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白尿の新しい機序:酸化ストレスによる糸球体基底膜のシャント形成
Project/Area Number |
05F05229
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野里 マリステラ リカ 東京大学, 医学部附属病院, 外国人特別研究員
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Keywords | 酸化ストレス / NADPH oxidase / Proteinuria / DDAH / Puromycin aminonucleoside / Nitric oxide / Angiotensin II / Aldosterone |
Research Abstract |
酸化ストレスはrenin-angiotensin aldosterone system(RAS), eicosanoids, chemokines, cytokines, growth factorなどを誘導すると伴に、RAS系、proinflammatory cytokinesによってNADPH oxidaseを活性化しさらに酸化ストレスを増加し、糸球体障害を来す。われわれは高血圧モデルや糖尿病モデルで糸球体podocyteのNADPH oxidaseの発現が増加し、酸化ストレスの増加とともに糸球体障害をきたし蛋白尿が増加することを示した(Onozato ML, Kidney Int 2004, Tojo A, J Hypertension 2005).糸球体podocytesのNADPH oxidaseをRAS系阻害薬やp38 MAPK阻害薬、medical herbのapocyninで抑制すると糸球体障害と蛋白尿は改善するので、NADPH oxidaseは蛋白尿の減少のために重要な治療ターゲット分子である(Onozato ML, Cnrr Hypertens Rev 2005, Tojo A, J Hypertens 2005, Asaba K Kidney Int 2005)。Podocyteの酸化ストレスおよび糸球体内浸潤macrophageの産生する酸化ストレスにより糸球体基底膜(GBM)が断裂したり、消化されshuntを作成することをみつけた。このGBM shuntが蛋白尿の機序として重要であるを思われ、puromycin aminonucleoside腎症などでpodocyteのNADPH oxidaseを刺激して蛋白尿の性状との関連を検討している。NADPH oxidaseはangiotensin IIのみならずaldosteroneにより活性化されので選択的aldosterone receptor blockerのeplerenoneで高血圧腎障害を治療すると用量依存性に蛋白尿、糸球体障害の改善がみられる(Kobayashi N, Hypertens 2005). ACEIとEplerenoneの併用効果についてもより良い効果を得ている。NO bioavailabilityは腎保護作用にとって重要であり,eNOS, nNOSは蛋白尿制御の重要な治療ターゲット分子である(Tojo A, MMM 2006)。NO bioavailabilityを抑制する内因性NO阻害物質であるADMAを代謝するDDAHも蛋白尿制御の重要なターゲットになり糖尿病性腎症モデルで検討している。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Eplerenone shows renoprotective effect by reducing LOX-1 mediated adhesion molecule, PKC e-MAPK-p90RSK, and Rho-kinase pathway.2005
Author(s)
Kobayashi N, Hara K, Tojo A, Onozato ML, Honda T, Yoshida K, Mita S, Tsubokou Y, Matsuoka H
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Journal Title
Hypertension 45
Pages: 538-544
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[Journal Article] Non-sulfated form of the HNK-1 carbohydrate is expressed in mouse kidney.2005
Author(s)
Tagawa H, Kizuka Y, Ikeda T, Itoh S, Kawasaki N, Kurihara H, Onozato ML, Tojo A, Sakai T, Kawasaki T, Oka S.
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Journal Title
J Biol Chem 280(25)
Pages: 23876-23883
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