2006 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白尿の発生機序:酸化ストレスによる糸球体基底膜のシャント形成
Project/Area Number |
05F05229
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野里 マリステラ リカ 東京大学, 医学部附属病院, 外国人特別研究員
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Keywords | 酸化ストレス / NADPH oxidase / Proteinuria / DDAH / Puromycin amininucleoside / Nitric oxide / Angiotensin II / Aldosterone |
Research Abstract |
糸球体podocyte NADPH oxidaseの発現増加とともに蛋白尿が増加し(Onozato ML, Kidney Int 2004,Tojo A, J Hypertension 2005)、podocyte NADPH oxidaseをRAS系阻害薬やp38 MAPK阻害薬、medical herbのapocyninで抑制すると蛋白尿は改善するので、NADPH oxidaseは蛋白尿の重要な治療ターゲット分子である(Onozato ML, Curr Hypertens Rev 2005,Tojo A, J Hypertens 2005,Asaba K, Kidney Int 2005)。Podocyteおよび糸球体内浸潤macrophageの産生する酸化ストレスにより糸球体基底膜(GBM)shut/ruptureが作られる。PAM腎症などでpodocyte NADPH oxidaseを刺激すると蛋白尿の出現前からpodocyte effacementがみられ、スリット膜は減少する。Ferritinを糸球体濾過のトレーサーとして用いるとスリット膜は通らず、GBM内、podocyte剥離部、podocyte膜上、shunt部などを経由してろ過される可能性が高い(Onozato ML, ASN 2006)。NADPH oxidaseはangiotensin IIのみならずaldosteroneにより活性化され、選択的aldosterone receptor blockerのeplerenoneにより用量依存性に蛋白尿、糸球体障害の改善がみられる(Kobayashi N, Hypertens 2005).ACEIとEplerenoneの併用はより良いNADPH oxidase抑制効果と尿蛋白の正常化のを得ている(Onozato ML, NDT 2007)。NO bioavailabilityは腎保護作用にとって重要であり,eNOS, nNOSは蛋白尿制御の重要な治療ターゲット分子である(Tojo A MMM 2006)。NO bioavailabililyを抑制する内因性NO阻害物質ADMAを代謝するDDAHも蛋白尿制御の重要なターゲットになる。 さらに、ヒト腎生検標本でpodocyte NADPH oxidase発現レベルが基底膜shuntや蛋白尿と相関した(Onozato ML, ASN2006)。 蛋白尿の機序としてpodocyte MADPH oxdaseの酸化ストレスによる糸球体基底膜障害が重要であり、蛋白尿の新しい治療ターゲットとしてNADPH oxidaseの制御が戦略となる。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Role of mouse organic anion transporter 3 (mOat3) as a basolateral prostaglandin E2 transport pathway2007
Author(s)
Nilwarangkoon S, Anzai N, Shiraya K, Yu E, Islam R, Cha SH, Onozato ML, Miura D, Jutabha P, Tojo A, Kanai Y, Endou H
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Journal Title
J Pharmacol Sci 103
Pages: 48-55
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