2005 Fiscal Year Annual Research Report
骨芽細胞による破骨細胞分化への共刺激シグナルの解析
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05F05240
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
高柳 広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
GOBER Hans-J. 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 外国人特別研究員
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Keywords | 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 免疫学 / 骨代謝 / 骨免疫学 / 転写因子 / 免疫グロブリン様受容体 / 遺伝子改変動物 |
Research Abstract |
骨組織は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって恒常性を維持しており、その制御には免疫系の細胞や制御因子が深く関わっている。骨形成に比べて骨吸収が過剰になると、骨粗鬆症、骨腫瘍(原発性及び転移性)、関節リウマチなどでみられるような骨量減少をきたし、逆の場合は大理石骨病など骨量増加をもたらす。昨年度申請者らのグループは、immunoreceptor tyrosine-based activation motif(ITAM)を持つアダプター分子であるDAP12及びFcRγが破骨細胞分化に必須であり、免疫受容体と呼ばれる一連の分子群がこれらのアダプター分子を介してシグナルを伝えることが破骨細胞分化に重要であることを世界に先駆けて報告した。免疫受容体とアダプターの複合体は細胞内のCa^<2+>シグナルを活性化し、それがホスファターゼであるカルシニューリン(CN)を活性化する。CNが次に破骨細胞分化に必須の転写因子NFATc1を脱リン酸化し、NFATc1の核移行をもたらすと考えられる。しかし破骨細胞前駆細胞に発現する免疫受容体は多数あり、それぞれの役割については不明の点が多い。今年度我々は2種類の免疫受容体の欠損マウスの骨における表現型を解析した。この免疫受容体の一方はITAMを持つアダプター分子と会合するが、他方は会合せず、ITAMシグナルに拮抗すると想定されるimmunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif(ITIM)を持っている。ところが興味深いことに、両欠損マウス共に破骨細胞機能が亢進することによる骨粗鬆症の表現型を示した。現在この分子メカニズムについて試験管内の培養実験及び、他の免疫受容体あるいはアダプター分子の欠損マウスと交配してダブルノックアウトマウスを作出するなどの手法を用いて解析を進めている。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Autoamplification of NFATc1 determines its essential role in bone homeostasis.2005
Author(s)
Asagiri, M., Sato, K., Usami, T., Ochi, S., Nishina, H., Yoshida, H., Morita, I., Wagner, E.F., Mak, T.W., Serfling, E., Takayanagi, H.
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Journal Title
J Exp Med 202・9
Pages: 1261-1269
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[Journal Article] NFAT and Osterix cooperatively regulate bone formation.2005
Author(s)
Koga, T., Matsui, Y., Asagiri, M., Kodama, T., Crombrugghe, B., Nakashima K., Takayanagi, H.
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Journal Title
Nat Med 11・8
Pages: 880-885
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[Journal Article] Contribution of NFATc1 to the transcriptional control of immunoreceptor OSCAR but not TREM-2 during osteoclastogenesis.2005
Author(s)
Kim, Y., Sato, K., Asagiri, M., Morita, I., Soma, K., Takayanagi, H.
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Journal Title
J Biol Chem 280・38
Pages: 32905-32913
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[Journal Article] μ-calpain regulates RANKL-supported osteoclastogenesis via NE-κB activation in raw 264.7 cells.2005
Author(s)
Lee, F.Y., Kim, D.W., Karmin, J.A., Hong.D., Chang, S.S., Fujisawa, M., Takayanagi, H., Bigliani, L.U., Blaine, T.A., Lee, H.J.
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Journal Title
J Biol Chem 280・33
Pages: 29929-29936
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[Journal Article] RANK-mediated amplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis.2005
Author(s)
Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., Inoue, J.
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Journal Title
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[Journal Article] Inhibition of RANKL-induced Osteoclastogenesis by (-)-DHMEQ, a Novel NF-κB Inhibitor, through Downregulation of NFATc1.2005
Author(s)
Takatsuna, H., Asagiri, M., Kubota, T., Oka, K., Osada, T., Sugiyama, C., Saito, H., Aoki, K., Ohya, K., Takayanagi, H., Umezawa, K.
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Journal Title
J Bone Mineral Res 20・4
Pages: 653-662
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