機能性アセトゲニンの有機合成を基盤とする呼吸鎖酵素複合体-の研究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05J01943
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 安部 真人 京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC2)
• Keywords: 複合体-I / アセトゲニン / 呼吸鎖酵素阻害剤 / 構造活性相関

Research Abstract

アセトゲニン類の複合体-I阻害に対して要求される唯一の明らかな必須構造因子であるスペーサー部の役割について検討するために次のような2つの化合物群を合成し、ウシ心筋ミトコンドリアSMPによる阻害活性の評価を行った。
(1)スペーサーの炭素鎖の長さのみを改変した化合物群
(2)スペーサーの長さを固定した上で位置特異的に多重結合を導入しその柔軟性に制限を加えた化合物群
この結果、スペーサーの長さは13個が最適であることがわかった。また、スペーサーはより短く改変したときに比べより長く改変したときは顕著な阻害活性の低下が観察された。このことは天然型アセトゲニン類のトキソフォアと考えられる2つの部位(THF環部とラクトン環部)は炭素鎖13が伸長型で作用しているとは考えにくく、むしろ空間的により近い位置で作用していることが考えられる。一方で、位置特異的な柔軟性の制限はどの場合でも阻害活性の低下は観察されなかった。以上の結果から、スペーサー部の役割として厳密な意味での結合ドメインの存在は考えにくいことがわかった。
さらに研究を進めるため、スペーサー部に4つの連なる三重結合を導入した化合物をbis-THF環タイプおよびmono-THF環タイプの天然型アセトゲニンについてそれぞれ合成した。その結果はbis-THF環タイプには全く活性の低下が見られなかったのに対し、mono-THF環タイプでは顕著な活性の低下が観察された。このことはbis-THF環がラクトン環との距離について柔軟に対応できることに起因していると考えられる。今後、さらにスペーサーに要求される構造因子を特定するために種々の構造改変を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on Mitochondrial complex-I (NADH-Ubiquinone Oxidoreductase) (2006)
  • Author(s): Ichimaru, N., Abe, M., Murai, M., Senoh, M., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Bioorganic & Medcinal Chemistry Letter (in press)
• [Journal Article] Synhtesis and inhibition mechanism of Δ lac-acetogenins, a novel type of inhibitor of bovine heart mitochondrial complex-I (2005)
  • Author(s): Ichimaru, N., Murai, M., Abe, M., Hamada, T., Yamada, Y., Makino, S., Nishioka, T., Makabe, H., Makino, A., Kobayashi, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Biochemistry 44 Pages: 816-825
• [Journal Article] Synthesis of non-THF analogs of acetogenin toward simplified mimics (2005)
  • Author(s): Fujita, D., Ichimaru, N., Abe.M., Murai, M., Hamada, T., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Tetrahedron Letter 46 Pages: 3525-3528
• [Journal Article] Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with Mitochondrial Complex-I (2005)
  • Author(s): Abe, M., Murai, M., Ichimaru, N., Kenmochi, A., Yoshida, T., Kubo, A., Kimura, Y., Moroda, A., Makabe, H., Nishioka, T., Miyoshi, H.
  • Journal Title: Biochemistry 44 Pages: 14898-14906