2005 Fiscal Year Annual Research Report
新規阻害剤の合成開発と作用機構研究に基づく呼吸鎖複合体-Iの研究
Project/Area Number |
05J02247
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
一丸 直哉 京都大学, 農学研究科, 特別研究員(DC1)
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Keywords | 構造活性相関 / ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体-I / アセトゲニン |
Research Abstract |
合成したΔlac-アセトゲニンを用いて詳細な作用機構研究を進めた結果、以下の四つの点から本化合物群がまったく新規な呼吸鎖複合体-I阻害剤であることが判明した。(1)天然型アセトゲニンと構造活性相関のプロフィルがまったく異なる。(2)天然型アセトゲニンとの間に阻害活性の加成性が認められない。(3)蛍光を持つ複合体-I阻害剤であるアミノキナゾリンと複合体-Iの特異的な結合を抑制しない。(4)活性酸素の発生量が極端に少ない。これを受けて、Δlac-アセトゲニンの複合体-Iにおける結合部位に興味を持ち、光分解性Δlac-アセトゲニンの合成を行った。光分解性基として一方の側鎖の末端にアリールジアジリン基を有し、もう一方の側鎖にはUV照射による酵素との連結の後、標識サブユニットのクリックケミストリーを利用した精製が可能となるよう末端アセチレンを導入した。今後、光親和性標識実験に用いる予定である。さらに新たな生理活性プローブ分子の合成開発を目的として構造活性相関研究を行った結果、Δlac-アセトゲニンでは両側鎖の疎水性とそのバランス、さらには立体的なかさ高さが呼吸鎖複合体-Iの阻害活性発現に大きな影響を与えていることが明らかとなった。これらの結果は、Δlac-アセトゲニンにおいて唯一のトキソフォアといっても良い、水酸化されたビスTHF環部の酸素原子の位置が疎水性側鎖の状態によって厳密に決定されていることを示唆している。今後、この酸素原子の酵素に対する位置や、分子内での酸素原子どうしの位置関係について類縁体合成とそれらを用いた生化学実験によって精査し、Δlac-アセトゲニンの結合部位についてさらなる検討を加えていく予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on mitochondrial complex I2006
Author(s)
Ichimaru, N., Abe, M., Murai, M., Senoh, M., Nishioka, T., Miyoshi, H.
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Journal Title
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 16(in press)
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[Journal Article] Synthesis and inhibition mechanism of Δlac-acetogenins, a novel type of inhibitor of bovine heart mitochondrial complex I2005
Author(s)
Ichimaru, N., Murai, M., Abe, M., Hamade, T., Yamada, Y., Makino, S., Nishioka, T., Makabe, H., Makino, A., Kobayashi, T., Miyoshi, H.
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Journal Title
Biochemistry 44
Pages: 816
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[Journal Article] Synthesis of non-THF analogs of acetogenin toward simplified mimics2005
Author(s)
Fujita, D., Ichimaru, N., Abe, M, Murai, M., Hamada, T., Nishioka, T., Miyoshi, H.
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Journal Title
Tetrahedron Letters 46
Pages: 3525
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[Journal Article] Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with mitochondrial complex I2005
Author(s)
Abe, M, Murai, M., Ichimaru, N., Kenmochi, A., Yoshida, T., Kubo, A., Kimura, Y., Moroda, A., Makabe, H., Nishioka, T., Miyoshi, H.
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Journal Title
Biochemistry 44
Pages: 14898