タイ薬用植物中のインドールアルカロイド類に関する創薬基礎科学研究

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06044035
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 坂井 進一郎 千葉大学, 名誉教授 (20009161)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): JOACHIM Sto ドイツ, マインツ大学・薬学部, 教授 ; PETER KT Pa カナダ, アルバータ大学・薬学部, 教授 ; DHAVADEE Po チュラロンコーン大学, 薬学部, 準教授 ; PAVICH Tong チュラロンコーン大学, 薬学部, 準教授 ; 北島 満里子 千葉大学, 薬学部, 助手 (60195261) ; 堀江 俊治 千葉大学, 薬学部, 助手 (50209285) ; 高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561) ; 矢野 眞吾 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90009655) ; 渡辺 裕司 富山医科薬科大学, 和漢薬研, 教授 (10012642) ; 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124) ; 相見 則郎 千葉大学, 薬学部, 教授 (30009170)
• Keywords: タイ薬用植物 / Mitragyna speciosa / インドールアルカロイド / Mitragynine / 平滑筋収縮作用 / アルカロイド化学合成 / 鎮痛活性 / オピオイド作用

Research Abstract

タイ国伝承民間薬"Kratom"の起源植物、Mitragyna speciosaに含まれる有効成分に焦点を当てて、日本、タイ、ドイツ、カナダの研究者がそれぞれの専門領域の研究分野で協力することにより、化学と薬理の両面からの究明研究を行なった。化学面では、主塩基Mitragynineの集約的ルートによる不斉全合成法を開拓することができた。また、Mitragynineの菌代謝産物として報告されたプソイドインドキシル体やMitragynineオキシインドールも化学変換により合成し、これらの立体化学を明らかにすると共に、薬理活性評価用検体として供した。更に、マレーシア産Mitragyna speciosa薬部より得られている新規アルカロイドの化学的研究を行い、ピリドン型ミトラガイナアルカロイドの基本骨格合成を達成することができた。一方、薬理面での成果としては以下の点があげられる。末梢神経系におけるmitragynine(MG)と微生物代謝体mitragynine pseudoindoxyl (MGP)の薬利作用:MGは神経刺激による輸精管収縮に対し顕著な抑制作用を示した。また、MGはL型、T型Caチャネルに対して強力な遮断作用を有することを見い出した。したがって、MGは筋後線維終末部で神経Caチャネルを遮断し、神経伝達物質の遊離抑制を介して平滑筋収縮を抑制することが明らかとなった。また、MGPのオピオイド作用はMG、morphineのそれぞれ約100倍、50倍強力であった。更に、神経薬理的な解析から、mitragynineは、5-HT神経後シナプス上の5-HT2受容体遮断作用、または、同神経後シナプス上のα2アドレナリン受容体刺激作用によって、中枢5-HT2受容体に関連する行動を抑制することが見い出された。
上記研究として平行して、タイ産薬用Nauclea属、Hunteria属、及びVernonia属植物の化学的検索も実施した。

Research Products

• [Publications] H. Takayama: "Stereochemical Assignment of Pseudoindoxyl Alkaloids." Heterocycles. 42. 87-92 (1996)
• [Publications] P. Leewanich: "Behavioral Studies on Alkaloids Extracted from the Leaves of Hunteria zeylanica." Bio. Pharm. Bull.19. 394-399 (1996)
• [Publications] S. Thongpraditchote: "Neuropharmacological Actions of Pluchea indica Less Root Extract in Socially Isolated Mice." Bio. Pharm. Bull.19. 379-383 (1996)
• [Publications] W-C. Lin,: "Effect of intracerebroventricular and intrahypothalamic administrations of picrotoxin on basal and stimulated gastric acid secretion." Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 89. 143-156 (1995)
• [Publications] S. Yano: "Pharmacological Features of Non-adrenergic Non-cholinergic(NANC)relaxation Induced by Electrical Vagal Stimulation in Isolated Mouse Stomach." Jpn. J. Pharmacol.69. 9-15 (1995)
• [Publications] S. Horie: "Intracellular alkalinazation by NH4Cl increases cytosolic Ca level and tension in the rat aortic smooth muscle." Life Sciences. 56. 1835-1843 (1995)
• [Publications] W. Reanmongkol: "Effects of Alkaloid Extracted from the Stem Bark of Hunteria zeylanica on Acute Inflammation in Experimental Animals." Bio. Pharm. Bull.18. 33-36 (1995)
• [Publications] W. Reanmongkol: "Inhibitory Effect of Alkaloids Extracted from the Stem Bark of Hunteria zeylanica on 5-Lipoxygenease Activity in Vitro." Bio. Pharm. Bull.18. 910-912 (1995)
• [Publications] S. Subhadhirasakul: "Two Novel Sarpagine-type Indole Alkaloids from the Leaves of Hunteria zeylanica in Thailand." Heterocycles. 41. 2049-2056 (1995)
• [Publications] H. Takayama: "Synthesis and Conformational Analysis of a New Indole Alkaloid, 2, 7-Dihydroxyapogeissoschizine." Natural Prod. Lett.7. 81-84 (1995)
• [Publications] H. Falkenhagen: "Substrate Sfpecificity of Vinorine Hydroxylase, A Novel Membrane-Bound Key Enzyme of Rauwolfia Indole Alkaloid Biosynthesis" Heterocycles. 41. 2683-2690 (1995)
• [Publications] H. Takayama: "The First Total Synthesis of (-)-Mitragynine, An Analgesic Indole Alkaloid in Mitragyna Speciosa." Tetrahedron Lett.36. 9337-9340 (1995)