1994 Fiscal Year Annual Research Report
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06283206
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平井 久丸 東京大学, 医学部(病), 講師 (90181130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 誠司 東京大学, 医学部(病), 医員
田中 智之 東京大学, 医学部(病), 助手 (50227154)
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| Keywords | 染色体転座 / AML1 / Evi-1 / キメラ蛋白質 / 転写制御因子 / 癌抑制 / p16遺伝子 / ALL |
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| Research Abstract |
本研究では染色体転座としてt(3;21)転座を、および癌抑制遺伝子としてp16CDK4抑制遺伝子の解析を行った。その概要は以下の如くである。
(1)t(3;21)染色体転座の分子解析の結果、t(3;21)による染色体切断点の遺伝子の再構成によりAML1/Evi-1キメラ蛋白質が産生されることが判明した.生物学的解析によりAML1/Evi-1キメラ蛋白質は造血細胞の分化抑制と増殖促進に作用する可能性が示された.AML1/Evi-1の転写制御因子としての機能を解析した結果、AML1/Evi-1は、(1)AML1と同様にPEBP2部位に結合し、AML1によるPEBP2部位に対する転写活性をdominantに抑制する、(2)AP-1活性を上昇させる、ことが明らかになった.さらに、AML1/Evi-1の転写制御因子としての機能ドメインの欠失変異体を構築して検討したところ、(1)の機能は、AML1のDNA結合領域であるruntドメインに依存し、(2)の機能はEvi-1と同様に第2zincフィンガー・ドメインに依存していることがわかった.以上の結果は、AML1/Evi-1が互いに独立した2つの機能を有する転写制御因子であることを示す.
(2)p16遺伝子の血液系悪性腫瘍発症への関与を検討する目的で、種々の血液系悪性腫瘍患者検体におけるp16遺伝子の変異解析を検討した。その結果、410症例中59症例にp16遺伝子の欠損をみとめ、うち47症例(80%)にhomozygous欠損が存在した。p16遺伝子の欠損はリンパ系悪性腫瘍に極めて特異的であり、ほぼ全てのリンパ系悪性腫瘍にp16遺伝子の欠損を認めた。ALLにおける欠損の頻度は40%と極めて高頻度であったが、AML,CMLおよびMDSにおける欠損は希であった。
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Research Products
(8 results)
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[Publications] Mitani K: "Generation of the AML1/Evi-1 fusion gene in the t(3;21) (826;822) causes blastic crisis in chronic myelocytic leukemia." EMBO J.13. 504-510 (1994)
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[Publications] Tanaka T: "Evi-1 raises AP-1 activity and stimulatesc-fos promoter transactivation with dependence on the second zinc finger domain." J.Biol.Chem. 269. 24020-24026 (1994)
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[Publications] Ogawa S: "Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-inhibitor(p16) gene in human leukemias." Blood. 84. 2431-2435 (1994)
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[Publications] Tanaka T: "An acute myeloid leukemia gene,AML1,regulates hemopoietic myeloid cell differentiation and transcriptional activation antagohistically by two alternative spliced forms." EMBO J. 14. 341-350 (1994)
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[Publications] Tanaka T: "Dual functions of the AML1/Evi-1 chimericprotein in the mechanism of leukemogenesis in t(3;21) leukemias." Mol.Cell.Biol. (in press).
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[Publications] Mitani K: "Cloning of several spieces of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemias with t(11;19) (823;913.1) translocation." Blood. (in press).
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[Publications] 平井 久丸: "白血病の分子医学" 羊土社, 145 (1994)
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[Publications] 平井 久丸: "臨床分子生物学" 日本臨床社, 874 (1994)
