1995 Fiscal Year Annual Research Report
活性アレン種を潜在的に有する新規なシステインプロテアーゼ阻害剤の合成開発
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06453215
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
長尾 善光 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027074)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐野 茂樹 徳島大学, 薬学部, 助手 (20226038)
木原 勝 徳島大学, 薬学部, 助教授 (80035550)
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| Keywords | カテプシン / 酵素阻害 / アルキニルマロネート / アレニルエステル / システインプロテアーゼ / ピロリノン / 生体模擬反応 |
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| Research Abstract |
平成6年度にデザイン合成した各種ジエチルα-アルキニルマロネート(DAM)体をフラスコ中での生体模擬反応に付したところ期待通りDAMは加水分解・脱炭酸反応により共役アレニルエステル体に変換されSH化合物とのみ化学選択的に反応することが明らかとなった。これらDAM誘導体は徳島文理大健康科学研究所の勝沼教授グループによりカテプシンB及びLの酵素加水分解(in vitro)をテストしていただいたところ、10^<-4>-10^<-5>M濃度で99-70%の阻害活性を示した。次いで、カテプシンBの活性中心ドメインを認識するジペプチドを結合したL-lle-L-Pro-DAMを合成し酵素阻害活性試験(in vitro)に付したところ、期待通りカテプシンBに対して10^<-6>-10^<-7>M濃度で90-46%の阻害活性を示すことが判明した。このL-lle-L-Pro-DAMの生体模擬反応から示唆を得てその1N KOH処理にて誘導したL-lle-L-Pro-Pyrrolin-2-oneは10^<-7>M濃度で特異的にカテプシンBの酵素加水分解反応を阻害(91%)した。同様に、カテプシンLの活性中心を認識すると考えられるアミド体を結合したL-Phe-NHBzl-DAM及びL-Phe-NHBzl-Pyrrolin-2-oneは10^<-6>-10^<-7>M濃度でカテプシンLの酵素反応を68-60%で阻害することが明らかとなった。カテプシンLが骨粗鬆症に関与していることが明らかにされていることから、現在、10^<-8>-10^<-9>M濃度で特異的にカテプシンLの酵素反応を阻害する新規化合物(特に認識部位)のデザイン合成開発を検討している。
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[Publications] Yoshimitsu Nagao: "New Intramolecular Spiro-Endo-Mode Ring Closure of Allenyl (Methoxy-Substituted Phenyl) alkyl Ketones" Tetrahedron Letters. 36. 2799-2802 (1995)
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[Publications] Yoshimitsu Nagao: "A New Ring Enlargement Reaction of γ-Lactones to Seven-Membered Cyclic Ethers via Intramolecular Cyclisation of ω-Hydroxy Alleyl Ketone Intermediates in situ" J. Chem. Soc., Chemical Communications. 19-20 (1996)
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[Publications] Yoshimitsu Nagao: "Syntheses and Reactions of the Dethyl α-Akynylmalonates Involving the Generation of Conjugated Alenyl Esters as the Latent Active Species : A New Approach to the Development of Oysteine Proteinase Inhibitors" Tetrahedron Letters. 37. 861-864 (1996)
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[Publications] Yoshimitsu Nagao: "Ring Enlargement Reaction of 3-Hydroxy-3-propargylisoindolin-1-ones : A New Synthetic Method for 2-Benzazepine-1,5-diones" Tetrahedron Letters. 37(in press). (1996)
