転移性骨腫瘍の成立機序の解明とその予防・治療法の開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 06454343
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 尾形 悦郎 財団法人癌研究會, 癌研究所, 部長 (70013761)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 俊二 財団法人癌研究會, 癌化学療法センター臨床部, 研究員 (90221358) ; 関根 今生 財団法人癌研究會, 癌研究所, 研究員 ; 松本 俊夫 東京大学, 医学部, 講師 (20157374)
• Keywords: 骨転移 / 細胞接着 / インテグリン / 骨吸収 / 破骨細胞 / アネキシン / 骨形成 / 骨代謝マーカー

Research Abstract

癌の骨転移の成立機序を解明し、その予防・治療法を開発する目的で、以下の検討を進めた。
1.腫瘍細胞の骨基質および骨間質細胞への接着機構の検討:腫瘍細胞におけるα4β1インテグリンの発現量と骨転移能との間には関連が認められ、骨髄間質細胞(BMSC)はα4β1インテグリンと結合するVCAM-1を構成的に発現する。我々は抗VCAM-1或いは抗α4β1インテグリン抗体により黒色腫細胞株M16のBMSCとの接着が抑制されることを見出した。更にM16のBMSCとの共存培養によりBMSCの分化が抑制され、VCAM-1、α4β1インテグリンの何れに対する抗体もM16によるBMSCの分化抑制を阻害した。一方両細胞を非接触下で共存培養するとBMSCの分化抑制は認められなくなった。以上の成績から、腫瘍細胞とBMSCとのα4β1インテグリンとVCAM-1を介する細胞間接着が、骨転移の成立および骨芽細胞分化の抑制による骨形成の低下などに関与する可能性が示された。
2.腫瘍細胞による骨吸収の促進におけるannexin IIの役割の検討:ヒト骨髄細胞より形成された破骨細胞から破骨細胞形成因子としてannexin II cDNAをcloningした。更に骨転移能を持つ乳癌細胞でその発現を確認した。
3.骨転移が骨代謝動態に及ぼす変化の臨床的検討:骨転移巣の進展には骨吸収の亢進による腫瘍の増殖空間の拡大が必要である。一方、骨転移巣における骨形成の変化については一定の成績が得られていない。そこで骨転移に伴う骨代謝動態の変化を骨代謝マーカーを用いて検討した。その結果、高カルシウム血症を来した広範な転移例では著名な骨吸収の亢進と共に骨形成の抑制が見られるのに対し、初期の転移例では骨形成マーカーは半数以上の例で上昇していた。これらの骨代謝マーカーを経時的に詳細に検討することにより、骨転移巣における骨代謝動態の変化の解明が進むと共に、骨転移の早期診断への応用も可能となるものと思われる。

Research Products

• [Publications] Yamato H.: "In vivo evidence for progressive activation of parathyroid hormone-related peptide gene transcription with tumor growth and stimulation of osteoblastic bone formation at an early state of humoral hypercalcemia of cancer." Journal of Bone and Mineral Research.10 (1). 36-44 (1995)
• [Publications] Ikeda K.: "Parathyroid hormone-related peptide in hypercalcemia associated with a adult T cell leukemia/lymphoma : Molecular and cellular mechanism of parathyroid hormone-related peptide overexpression in HTLV-1-infected T cells." Mineral and Electrolyte Metabolism.21. 166-170 (1995)
• [Publications] Nakayama K.: "Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancy-associated hypercalcemia." Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.81 (2). 607-611 (1996)
• [Publications] Koizumi M.: "Bone metabolic markers in bone metastasis." Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.121. 542-548 (1995)
• [Publications] Takeuchi Y.: "Relationship between actions of tranforming growth factor (TGF) -b and cell surface expression of its receptors in clonal osteoblastic cells." Journal of Cellular Physiology.162 (3). 315-321 (1995)
• [Publications] Takahashi K.: "Parathyroid hormone-related peptide as a locally produced vasorelaxant:Regulation of its mRNA by hypertension in rats." Biochemical and Biophysical Research COmmunications.208 (1). 447-455 (1995)
• [Publications] Hata K.: "Establishment of a method for the determination of serum pyridinoline:A potential new marker for bone resorption." Clinica Chimica Acta.235. 221-227 (1995)
• [Publications] Takeuchi Y.: "Differentiation and cell-surface expression of transforming growth factor-β receptors are regulated by interaction with matrix collagen in murine osteoblastic cells." Journal of Biological Chemistry. (in press). (1996)
• [Publications] Takahashi S.: "Cloning and Identification of Annexin II as an Autocrine/Paracrine Factor that Increase Osteoclast Formation and Bone Resorption." Journal of Biological Chemistry. 269 (46). 28696-28701 (1994)
• [Publications] Takahashi S.: "Development and Characterization of a Human Marrow Stromal Cell Line That Enhances Osteoclast-like Cell Formation." Endocrinology. 136 (4). 1441-1449 (1995)