1994 Fiscal Year Annual Research Report
代謝調節型グルタミン酸受容体の神経変性防護作用に関する研究
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06670643
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
郭 伸 東京大学, 医学部(病), 講師 (40160981)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠崎 温彦 東京都臨床医学研究所, 薬理, 部長 (20109945)
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Keywords | 神経細胞死 / グルタミン酸受容体 / カイニン酸 / アクロメリン酸 / DCG-IV / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / ALS |
Research Abstract |
筋萎縮性側索硬化症の病因の一部に興奮性アミノ酸による神経細胞死のメカニズムが関与していることが示唆されているが、グルタミン酸受容体のサブタイプである代謝調節型グルタミン酸受容体を刺激すると神経細胞死が抑制されることが近年示されている。このことをinvivo系で明らかにするために、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストである(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine(DCG-IV)を微小浸透圧ポンプを用いて長時間(10時間以上)持続的に脳室内または脊髄くも膜下腔に前投与したあと、カイニン酸、アクロメリン酸をそれぞれ脳室内、脊髄くも膜下腔に投与し、引き起こされる神経細胞死に対するDCG-IVの防護作用を検討した。DCG-IVの前処理により、これらの興奮性アミノ酸による行動変化・神経病理学的変化が用量依存性に著明に軽減した(最大効果は8-27pmol/hで投与したときに得られた)。DCG-IVの前処理のみでは脳室投与では800pmol/h以下、脊髄くも膜下腔投与では80pmol/h以下の投与量ではラットには行動・病理変化はみられなかった。このin vivo実験の結果は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体サブタイプの活性化が興奮性アミノ酸の神経興奮作用・神経毒性と関係するのに対し、ある種の代謝調節型受容体サブタイプの活性化は、神経興奮抑制及び神経防護に関与し、神経細胞死の予防・治療が期待できることを示している。代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストは、興奮性アミノ酸の神経毒性を抑える可能性があり、筋萎縮性側索硬化症の治療法の開発の上で検討に値する。
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Research Products
(10 results)
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[Publications] Kwak S.: "Acute and late neurotoxicity in the rat spinal cord in vivo induced by glutamte receptor agonists" J.Neurol.Sci.(in press). (1995)
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[Publications] Miyamoto M.: "Agonists for metabotropic glutamate receptors in the rat delay recovery from halothane anesthesia" Eur.J.Pharmacol.260. 99-102 (1994)
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[Publications] Nakamura R.: "Late-onset selective neuronal damage in the rat spinacord induced by continuous intrathecal administration of AMPA" Brain Research. 654. 279-285 (1994)
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[Publications] Masaki T.: "Multicatalytic proteinase is associated with characteristic oval structures in corticalLewy bodies---" J.Neurol.Sci.122. 127-134 (1994)
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[Publications] Matsui K.: "Ataxia-ameliolating effects of YM-14673,a potent analog of thyrotropin releasing hormone (TRH),---" Eur.J.Pharmacol.254. 295-297 (1994)
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[Publications] Nishiyama K.: "Substance P is a possible neurotransmitter in the rat spinothalamic tract" Neurosci.Res.(in press). (1995)
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[Publications] Nishiyama K.: "Cu/Zn superoxide dismutase immunoreactivity is present in Lewy bodies from Parkinson's disease:---" Acta Neuropathol.(in press). (1995)
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[Publications] 中村 良司: "興奮性アミノ酸であるα-amino-3-bydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA)の髄液内投与によるラット脊髄神経細胞障害に関する検討" 臨床神経学. 34. 679-684 (1994)
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[Publications] 郭 伸: "レセプターとその調節“中枢神経系"" 日本臨床. 特別号. 154-162 (1994)
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[Publications] 真先 敏弘: "レヴィー小体の生化学" 内科. 73. 896-900 (1994)