2006 Fiscal Year Annual Research Report
リゾ脂質受容体を標的としたグリオーマの細胞遊走・浸潤の制御
Project/Area Number |
06F06258
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Research Institution | Gunma University |
Principal Investigator |
岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
MALCHINKHUU E 群馬大学, 生体調節研究所, 外国人特別研究員
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Keywords | グリオーマ / リゾホスファチジン酸 / LPA1受容体 / Ki16425 / Rac / 細胞遊走 / 浸潤 / スフィンゴシン1-リン酸 |
Research Abstract |
私達は正常アストロサイトと癌化したグリオーマとの比較実験から、トランスフォーメーションに伴う細胞運動能の変化にはリゾホスファチジン酸(LPA)受容体であるLPA1受容体の著明な増加を伴っていることを明らかにした。新規のLPAアンタゴニストKi16425はこのグリオーマのLPAによるインビトロの運動亢進(細胞遊走、浸潤)をほぼ完全に抑制した。また、グリオーマの運動、増殖制御にはLPA以外のリゾ脂質性シグナル分子受容体も関わっている。そこで、本研究ではグリオーマにおけるリゾ脂質受容体を分子標的とした治療を見据え、リゾ脂質受容体を介した運動制御の作用機構ついて解析した。その結果、(1)グリオーマ(GNS3314)細胞を用い、細胞遊走におけるLPA受容体サブタイプ特異的なsiRNAを用い解析したところ、LPA1受容体を介していることが判明した。また、低分子G蛋白質、MAPKなどに対するドミナントネガティブ分子、基質となる細胞内シグナル分子の過剰発現、また、特異的阻害剤などを用い解析した結果、Rac, CDC42,p38MAPK, JNKなどの関与が示唆された。(2)これらの癌細胞におけるLPAの細胞遊走作用はスフィンゴシン1-リン酸(S1P)また、Ki16425で著明に抑制された。S1Pの抑制作用はsiRNAを用いた解析によりS1P2受容体を介し、Rac経路を抑制していることが推定された。(3)マトリゲルでコートしたインビトロ浸潤アッセイシステムを用い、LPAによる浸潤活性をLPA1アンタゴニストKi16425は著明に抑制した。このように、LPA受容体を介した細胞遊走、浸潤の細胞内シグナル経路の大筋を明らかにした。また、LPA受容体アンタゴニスト、S1Pが少なくもin vitroで有効であることが示された。このようにLPA受容体シグナル経路を標的とした治療戦略の有効性が示唆された。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in migratory activity of coronary artery smooth muscle cells.2007
Author(s)
Damirin, A, Tomura, H, Komachi, M, Liu, JP, Mogi, C, Tobo, M, Wang, JQ, Kimura, T, Kuwabara, A, Yamazaki, Y, Ohta, H, Im, DS, Sato, K, Okajima, F.
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Journal Title
Am J Physiol Heart Circ Physiol (印刷中)
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[Journal Article] Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca^<2+> through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts.2007
Author(s)
Chang, YJ., Kim, YL., Lee, YK., Sacket, SJ., Kim, K., Kim, HL., Han, M., Bae, YS., Okajima, F., Im, DS.
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Journal Title
Prostaglandins & Other Lipid Mediators (印刷中)
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[Journal Article] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells.2006
Author(s)
Kimura, T., Tomura, H., Mogi, C., Kuwabara, A., Ishiwara, M., Shibasawa, K., Sato, K., Ohwada, S., Im, DS., Kurose, H., Ishizuka, T., Murakami, M., Okajima, F.
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Journal Title
Cell.Signal. 18
Pages: 841-850
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[Journal Article] Does sphingosine 1-phosphate play a protective role in the course of pulmonary tuberculosis?2006
Author(s)
Garg, SK., Santucci, MB, Panitti, M., Pucillo, L., Bocchino, M., Okajima, F., Bisen, PS., Saltini, C., Fraziano, M.
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Journal Title
Clin.Immunol. 121
Pages: 260-264
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[Journal Article] Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high-density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells.2006
Author(s)
Kimura, T., Tomura, H., Mogi, C., Kuwabara, A., Damirin, A., Ishizuka, T., Sekiguchi, A., Ishiwara, M., Im, DS., Sato, K., Murakami, M., Okajima, F.
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Journal Title
J.Biol.Chem. 281
Pages: 37457-37467
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[Journal Article] Albumin functions as an inhibitor of T cell adhesion in vitro.2006
Author(s)
Kim, YL., Im, YJ., Lee, YK., Ha, NC., Bae, YS., Lim, SM., Okajima, F., Im, DS.
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Journal Title
Biochem.Biophys.Res.Commun. 351
Pages: 953-957