2008 Fiscal Year Annual Research Report
漢方薬の肝毒性における代謝酵素チトクロームP450とトランスポーターの関与
Project/Area Number |
06F06456
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
杉山 雄一 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
GONG Li-Kun 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 外国人特別研究員
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Keywords | サンドイッチ培養 / 肝細胞 / 胆汁排泄 / 薬物動態 |
Research Abstract |
本研究では、肝毒性を考える上で重要なことの1つである肝臓における薬物の集積を定量的に評価するin vitro実験系を構築するために、サンドイッチ培養肝細胞を用いた薬物の胆汁排泄の検討を進めている。本年度は、ラット肝細胞を用いて、ラットにおける血漿中濃度基準の胆汁排泄クリアランスをサンドイッチ培養されたラット肝細胞におけるbile pocketへの薬物のクリアランスの値を用いて予測できるかについて検討を行ったところ、胆汁排泄クリアランスの大小関係は、in vitro実験系において得られた関係と一致することが明らかとなった。一方、絶対値については、in vitro実験の結果から予測される胆汁排泄クリアランスは、in vivoにおいて観察された値と比較して、約1/10程度であることが分かった。その原因として、取り込みトランスポーターの培養時間依存的な発現量低下を考え、培養時間ごとの肝細胞への薬物の取り込みを観察したところ、どの薬物においても、培養時間依存的に取り込みが低下した。また、取り込みクリアランスとin vivo胆汁排泄クリアランスの間の関係を観察したところ、良好な相関が見られたことから、一連のトランスポーターの基質薬物の胆汁排泄は、取り込み過程が律速となっており、この機能低下が絶対値の低下につながっていることを示唆することが出来た。また、加えて、ヒト肝細胞を用いたサンドイッチ培養による胆汁排泄の評価に着手し、種々の薬物のbile pocketへの排出を観察することに成功した。
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Research Products
(3 results)