1995 Fiscal Year Annual Research Report
生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成
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07268209
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大高 章 京都大学, 薬学部, 助教授 (20201973)
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| Keywords | リン酸化 / リン酸化ペプチド / ペプチド合成 / 最終脱保護 / ホスファターゼ / 細胞内情報伝達 / ホスファターゼ抵抗性 |
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| Research Abstract |
蛋白質のチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化、脱リン酸化が生体内情報伝達系において重要な役割を果していることが明らかになるにつれ、近年生体内情報伝達機構解明のためのリン酸化ペプチド・タンパク質の需要が高まっている。このような観点より『生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成』を遂行し以下のような実績をあげることができた。
1.すでにホスファターゼ抵抗性ホスホチロシン誘導体として4-phosphono(difiuoromethyl)phenylalanine(F_2Pmp)の合成を完了していたので今年度はまずホスファイターゼ抵抗性ホスホセリン(F_2Pab)、スレオニン誘導体(F_2MPab)の合成に着手し、ホスホセリンミメティックの合成を完了させた。なお、ホスホスレオニンミメティックに関しては現在進行中である。
2.ホスホチロシン、ホスホセリンミメティック含有ペプチドの合成について検討を加え、特に保護ペプチド樹脂の最終脱保護に関し、High Acidic[l M TMSOTf-thioanisole/TFA.m-cresol,EDT(ethanedithiol)]-Low Acidic[l M TMSOTf-thioanisole/TFA,m-cresol,EDT+TMSOTf+DMS(dimethyl sulfide)]からなる二段階脱保護法がホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの脱保護法に非常に有効であることを見出した。
3.これら合成法を応用してT-cell receptorの細胞内ドメインのホスホチロシン部分を合成し、本合成ペプチドが実際の細胞系においてシグナル伝達を遮断することを明らかにした。またホスホセリンミメティック含有ペプチドに関しても現在ホスファターゼ阻害活性になどについて検討を加えている。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Akira Otaka: "Synthesis and Application of N-Boc-L-2-amino-4-(diethylphosphono)-4,4-difluorobutanoic aeid for Solid-Phase Synthesis of Nonhydrolyzable Phosphoserine Peptide Analogue." Tetrahedron Letters. 36. 927-930 (1995)
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[Publications] Akira Otaka: "Practical Synthesis of Phosphopeptides Using Dimethyl-protected Phosphoamino Acid Derivatives" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1995. 387-389 (1995)
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[Publications] Akira Otaka: "Development of Efficient Two-step Deprotection Methodology for Dimethyl-protected Phosphoamino Acid-Containing Peptide Resins and Its Application to the Practical Synthesis of Phoshopeptides." J.Org.Chem.60. 3967-3974 (1995)
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[Publications] RonaldL.Wange: "Inhibition of TCR Signalling in Jurkat T Cells by a PTP-ase-resistant Phospho-TAM Peptide Analog" J.Biol.Chem.270. 944-948 (1995)
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[Publications] LiChen: "Why Is Phosphonodifluoromethyl Phenylalanine a More Potent Inhibitory Moiety Than Phosphonomethyl Phenylalanine toward Protein-Tyrosine Phosphatases." Biochem.Biophys.Res.Commun.216. 976-984 (1995)
