1996 Fiscal Year Annual Research Report
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07409001
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若尾 宏 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (10280950)
原 孝彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80280949)
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| Keywords | 造血細胞 / サイトカイン / サイトカイン受容体 / シグナル伝達 / 増殖 / 分化 / 細胞死 / キナーゼ |
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| Research Abstract |
IL-3,Epoなどにより誘導される初期応答遺伝子を我々が開発したcDNAライブラリーサブトラクション法により検索し,マウスのオンコスタチンM(OSM)cDNAを世界に先駆けてクローニングした。OSMの発現はサイトカインにより活性化されたSTAT5により制御されることを明かにした。我々は組み換え体OSMを調製し,その機能と受容体の解析を行った。ヒトOSMはILF受容体およびOSM特異的受容体に作用することが知られているが,マウスOSMはLIF受容体には作用せず,OSM受容体のみに働くことを明かにした。OSMを骨髄細胞に加えても,コロニー形成を促進しないが,胎児の大動脈生殖中腎領域(AGM)の血液幹細胞の増殖を刺激し,リンパ球と造血系細胞の産生を促進した。さらに,OSM依存性の造血細胞産生細胞株を樹立した。現在,マウスOSM受容体の遺伝子クローニングを行うと共に,OSMによる造血発生の詳細について検討している。
IL-3などのサイトカインによるシグナル伝達の分子機構についてはそれらで活性化されるRasとSTAT5の役割につき検討を加えた。造血細胞の細胞死の抑制にはRasの活性化が重要であることを見い出していたが、Rasの変異体を用いて,Raf/MAPキナーゼ系とラパマイシン感受性のシグナル伝達系がおのおの細胞死抑制に作用していることを明かにした。IL-3依存性細胞BaF3の増殖にはSTAT5が関与するとの結果を既に得ているが,EPOに応答して分化する赤芽球SKT6細胞においては,EPO受容体の変異体およびSTAT5の優性抑制型変異体の発現などによりSTAT5がこの細胞のEPOによる分化に重要であるとの結果を得た。
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[Publications] Nishinakamura et al.: "Hematopoiesis in mice lacking the entire granulocyte macrophage colony stimulating factor/interleukin 3/interleukin 5 function" Blood. 88. 2458-2464 (1996)
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[Publications] Mui et al.: "Suppression of interleukin-3-induced gene expression by a C-terminal truncated Stat5:role of Stat5 in proliferation" EMBO J.15. 2425-2433 (1996)
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[Publications] Onishi et al.: "ldentification of an oncogenic form of the TPO receptor using retrovirus-mediated gene transfer" Blood. 88. 1399-1406 (1996)
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[Publications] O'Farrell et al.: "Signaling pathways activated in a unique mast cell line where IL-3 supports survival and stem cell factor is required for a proliferative response" Blood. 87. 3655-3668 (1996)
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[Publications] Yoshimura et al.: "Mouse Oncostatin M:an immediate early gene induced by multiple cytokines through the JAK-STAT5 pathway" EMBO J.15. 1055-1063 (1996)
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[Publications] Muto et al.: "The β subunit of human GM-CSF receptor forms a homodimer and is activated via association with the α subunit" J.Exp.Med.183. 1911-1916 (1995)
