1995 Fiscal Year Annual Research Report

新しい作用機序を有する難治性高脂血症治療薬の開発とその応用

Research Project

Project/Area Number	07557073
Research Category	Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	北徹京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石井賢二京都大学, 医学研究科, 助手 (00212811) 若月芳雄京都大学, 医学研究科, 講師 (40220826) 久米典昭京都大学, 医学研究科, 助手 (20252455) 横出正之京都大学, 医学研究科, 講師 (20252447) 土井俊夫京都大学, 医学研究科, 講師 (60183498)
Keywords	LDL / LDL受容体 / VLDL / アポ蛋白B-100 / MTP / HMG-CoA還元酵素阻害剤 / 家族性高コレステロール血症 / WHHLウサギ
Research Abstract	血中コレステロールの70%は、LDLを担体として運搬されている。LDLは肝臓で作られるVLDLを前駆体としてるが、肝臓でアポ蛋白B-100が、メッセンジャーRNAから作られると、直ちにMTPにより運ばれる脂質とアッセンブリを作り、VLDLが出来上がり、放出される。我々は抗アポ蛋白B-100に対する抗体を作製し、さらにウサギ肝細胞の培養系を確立し、肝細胞内におけるアポ蛋白B-100の動態を検討した。肝細胞内にコレステリルエステルの濃度が十分に高い場合には、アポ蛋白B-100の分解が遅くなり、結果的にVLDLの合成分泌が亢進すること、逆にHMG-CoA還元酵素阻害剤で肝細胞の内のコレステリルエステルの濃度を低下させると、アポ蛋白B-100の分解が亢進する結果、VLDLの合成分泌量が減少することを見い出した。またLDL受容体の欠損した家族性高コレステロール血症、モデルWHHLウサギの肝細胞培養系を作り、培養液中にLDLを高濃度に保ったところ、non-specificな経路(つまりLDL受容体とは異なる)にて、肝細胞に取り込まれたLDL由来のコレステリルエステルでも、肝細胞内にコレステリルエステルの濃度が上昇すると、アポ蛋白B-100の分解が遅れる結果、培養液中にVLDLが上昇することをも明らかにすることができた。そこで、この系を用いながら、マイクロゾーム中性脂肪転送蛋白(MTP)の阻害剤のスクリーニングを検討予定である。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Toru Kita, et al.: "Induction of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1 by lysophosphatidylcholine." The Ann. N. Y. Acad. Sci.(in press).
[Publications] Toru Kita, et al.: "Lysophosphatidylcholine induced gene expression of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intecellular adhesion molecule-1." Medical Science Symposia Series. (in press).
[Publications] Hiroshi Ochi, et al.: "Elevated levels of cyclic AMP inhibits protein kinase-C independent mechanisms of endothelial PDGF-B chain and ICAM-1 gene induction by lysophosphatidylcholine." Circulation Research. 77. 530-535 (1995)
[Publications] Makoto Tanaka, et al.: "Regulation of apolipoprotein B secretion in hepatocytes from Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model of familial hypercholesterolemia." Atherosclerosis. 114. 73-82 (1995)
[Publications] Noriaki Kume, et al.: "Involvement of protein kinase C-independent mechanisms in endothelial ICAM-1 up-regulation by lysophosphatidylcholine." Ann. N. Y. Acad. Sci.748. 541-542 (1995)
[Publications] Toru Kita, et al.: "Lessons concerning human lipoprotein metabolism from the study of the WHHL rabbit." Atherosclerosis X. 111-113 (1995)

1995 Fiscal Year Annual Research Report

新しい作用機序を有する難治性高脂血症治療薬の開発とその応用

Principal Investigator

北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)

Research Products

[Publications] Toru Kita, et al.: "Induction of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intercellular adhesion molecule-1 by lysophosphatidylcholine." The Ann. N. Y. Acad. Sci.(in press).

[Publications] Toru Kita, et al.: "Lysophosphatidylcholine induced gene expression of endothelial platelet-derived growth factor-b-chain and intecellular adhesion molecule-1." Medical Science Symposia Series. (in press).

[Publications] Hiroshi Ochi, et al.: "Elevated levels of cyclic AMP inhibits protein kinase-C independent mechanisms of endothelial PDGF-B chain and ICAM-1 gene induction by lysophosphatidylcholine." Circulation Research. 77. 530-535 (1995)

[Publications] Makoto Tanaka, et al.: "Regulation of apolipoprotein B secretion in hepatocytes from Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model of familial hypercholesterolemia." Atherosclerosis. 114. 73-82 (1995)

[Publications] Noriaki Kume, et al.: "Involvement of protein kinase C-independent mechanisms in endothelial ICAM-1 up-regulation by lysophosphatidylcholine." Ann. N. Y. Acad. Sci.748. 541-542 (1995)

[Publications] Toru Kita, et al.: "Lessons concerning human lipoprotein metabolism from the study of the WHHL rabbit." Atherosclerosis X. 111-113 (1995)

北徹京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)