1996 Fiscal Year Annual Research Report
BMP受容体会合蛋白質を標的とする薬物スクリーニング系開発
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07557373
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
上野 直人 北海道大学, 薬学部, 教授 (40221105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝又 隆 住友製薬(株), 総合研究所, 主任研究員
澁谷 浩史 北海道大学, 薬学部, 助教授 (30261324)
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| Keywords | BMP / 骨形成 / 受容体 / セリン / スレオニンキナーゼ / 情報伝達 |
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| Research Abstract |
BMPはTGF-βに属する細胞増殖因子であり、ウシ長骨抽出液に存在する異所性に骨を誘導するタンパク性物質として発見された。TGF-βスーパーファミリーの情報伝達はタイプIおよびタイプII受容体によって行われることがわっている。我々はBMPの作用メカニズムを明らかにするために、保存されたセリン・スレオニンキナーゼに対する縮合オリゴヌクレオチドプライマーを用いたPCR法を用いてBMPのタイプI受容体遺伝子を単離した。さらにBMPタイプI受容体を介した細胞内情報伝達系を明らかにするために、細胞内シグナル伝達因子を同定する第一歩として、同受容体と会合する分子を同定することを試みた。これは受容体と会合するシグナル分子を同定し、その分子をターゲットとした化合物をスクリーニングすれば、BMPシグナル伝達系を活性化する薬剤を開発することも可能であるとの見解に基づいている。
酵母2ハイブリット法を用いマウスBMPタイプI受容体の細胞内キナーゼドメインをベイトとしたスクリーニングを、ヒトcDNAライブラリーに対して行うことによって、数個のポジティブ・クローンを得たので現在その構造を解析中でる。現在までに解析済みの遺伝子は、転写調節因子NF-kB、FK506結合タンパク質FKBP12の二つの既知遺伝子と、ひとつの新奇遺伝子であった。新奇遺伝子については現在全長cDNAをクローニング中である。クローニングした遺伝子を用いて融合タンパク質を作製し、細胞内で実際にBMP受容体と結合することを確認したいと考えている。
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[Publications] Yamaguchi, K.: "Identification of a novel member of MAPKKK as a potential mediator of TGF-β signal transduction" Science. 270. 2008-2011 (1995)
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[Publications] Mishina, Y.: "Bmprencodes a type I bone morphogenetic protein receptor that is essential for gastrulation during mouse embryogenesis." Genes Dev.9. 3027-3037 (1995)
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[Publications] Xu, R. H.: "Involvement of ras/raf AP-1 in BMP-4 signaling during Xenopus embryonic development." Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A.93. 834-838 (1996)
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[Publications] Shibuya, H.: "TAB1, an activator for TAK1 MAPKKK regulating TGF-β signal transduction" Scinece. 272. 1179-1182 (1996)
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[Publications] Takahashi, Y.: "BMP-4 mediates interacting signals between the neural tube and skin along the dorsal midine." Genes to Cells. 1. 775-783 (1996)
