1996 Fiscal Year Annual Research Report
プロスタグランジンE受容体の機能とその生理的役割に関する分子生物学的研究
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07672353
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
根岸 学 京都大学, 薬学部, 助教授 (60201696)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉本 幸彦 京都大学, 薬学部, 助手 (80243038)
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| Keywords | プロスタグランジンE2 / サブタイプ / G蛋白質 / 神経細胞 / Rho |
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| Research Abstract |
1、同じ情報伝達系に共役する2つのPGE受容体サブタイプEP2とEP4の機能的差異の解明 PGE受容体には4つのサブタイプが存在し、EP2とEP4受容体は共にGsを介してアデニル酸シクラーゼを活性化する。これら2つの受容体の脱感作機構について調べた。EP4受容体は、アゴニストPGE_2の前処理により短期脱感作を受けるが、EP2受容体ではこの様な脱感作は見られなかった。一方、PGE_2の長期前処理によるダウンレギュレーションは共に受け、受容体数の減少が見られた。アゴニストのPGE_2は、特異的代謝酵素により代謝される。PGE_2の代謝物に対する両受容体の感受性を調べると、第1代謝物である15-keto-PGE_2に対し、EP2受容体はかなり感受性を示したが、EP4は受容体は全く反応性を示さなかった。この様に、両受容体は代謝物に対する感受性でも異なり、EP4受容体は一過性の反応をする受容体であるが、EP2受容体は持続的反応をする受容体であると考えられる。
2、EP3受容体サブタイプの神経細胞における新規の機能 4つのサブタイプの中で、EP3受容体は中枢において最も発現量が高くかつ幅広く分布しているサブタイプである。神経細胞におけるEP3受容体の機能を調べるため、PC12細胞にEP3受容体を発現させて細胞の形態に対する作用を調べた。EP3受容体を発現したPC12細胞をNGFで分化させた後、EP3アゴニストは神経突起の退縮と生長円錐の消失を引き起こした。この作用は、百日咳毒素(PT)では遮断されなかったので、GiやGoを介した作用ではない。一方、ボツリヌス毒素C3酵素処理により完全に阻害されることから、その作用は低分子量G蛋白質Rhoを介していることがわかった。これらのことから、EP3受容体はPT非感受性のG蛋白質を介しRhoを活性化して、神経細胞の形態を制御している。
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[Publications] Hiroshi Hasegawa: "Two isoforms of the prostaglandin E receptor EP3 subtype different in agonist-independent constitutive activity" J.Biol.Chem.271-4. 1857-1860 (1996)
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[Publications] Manabu Negishi: "Prostaglandin E receptor EP3γ isoform,with mostly full constitutive Gi activity and agonist-dependent Gs activity" FEBS Lett.386. 165-168 (1996)
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[Publications] Nobuhiro Nishigaki: "Two Gs-coupled prostaglandin E receptor subtypes,EP2 and EP4,differ in desensitization and sensitivity to the metabolic inactivation of the agonist" Molecular Pharmacology. 50. 1031-1037 (1996)
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[Publications] Hironori Katoh: "Prostaglandin E receptor EP3 subtype induces neurite retraction via small GTPase Rho" J.Biol.Chem.271-47. 29780-29784 (1996)
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[Publications] Atsushi Ichikawa: "Molecular aspects of the structures and functions of the prostaglandin E receptors" J.Lipid Mediators Cell Signalling. 14-(1-3). 83-87 (1996)
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[Publications] Noriko Odani: "Regulation of Bip gene expression by cyclopentenone prostaglandins through unfolded protein response element" J.Biol.Chem.271-28. 16609-16613 (1996)
