2007 Fiscal Year Annual Research Report
神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発
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07F07187
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 Tohoku University, 大学院・薬学研究科, 教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
韓 峰 東北大学, 大学院・薬学研究科, 外国人特別研究員
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| Keywords | 脳血管障害 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / 脳血管保護作用 / カルモデュリン阻害剤 / アルツハイマー病 / スーパーオキサイド |
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| Research Abstract |
脳虚血に伴う脳血管障害における内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の役割について調べた。マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こり、慢性期においてはベータアミロイド蛋白質の毛細血管での蓄積が見られた。特に、誘導されたeNOSはアンカップリング状態に陥っており、脳梗塞部では一酸化窒素に代って障害性スーパーオキサイドが産生されることを見いだした。以前に、NOSの新しい阻害剤としてDY-9760eを報告した。その後、DY-9760eが薬物代謝酵素cytochrome P-450を阻害することが明らかとなり、他の薬物との薬物間相互作用が生じることが解った。私達はDY-9760eの活性代謝産物がcytochrome P-450を阻害しないことから、新しいリード化合物としてDY-9836を創製した。DY-9836はeNOSによるNO産生をDY-9760eと同等に抑制した。さらに、マイクロスフェア脳塞栓に伴って生じるeNOSによるスーパーオキサイドの産生を用量依存的に阻害することを明らかにした。DY-9836はDY-9760eに比べて脳内移行性が高いことが知られており、脳血管保護薬として優れている。さらに、血管内皮細胞障害に伴うベータアミロイド沈着に対する抑制効果を検討する。
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