2008 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
07J02036
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
春日 淳一 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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Keywords | PPAR / 核内受容体 / メタボリックシンドローム / PPARδアゴニスト / PPARパンアゴニスト |
Research Abstract |
核内受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)のリガンド創製研究を行っている。PPARにはα、δ、γの3サブタイプが存在することが判明しており、これまでにPPARα/δデュアルアゴニストTIPP-401、PPARδ選択的アゴニストTIPP-204、PPARパンアゴニストTIPP-703の創製に成功している。本年度は、これらの化合物をリードにさらなる構造展開を行ったと共に、PPARサブタイプ選択性に関する生物学的研究を行った。 PPARパンアゴニストTIPP-705の創製;昨年度に報告したPPARパンアゴニストTIPP-703の活性上昇を目指してフッ素原子置換効果を検討した。フッ素原子は医薬化学研究において多用されており、その特徴は高い電気陰性度である。2つあるTIPP-703のベンゼン環上の置換基を検討することで、活性を大幅に向上させた化合物TIPP-705の創製に成功した。 PPARδアゴニストのサブタイプ選択性発現機構解明;PPARα/δデュアルアゴニストTIPP-401とPPARδ選択的アゴニストTIPP-204で化合物の構造上の違いは中央ベンゼン環から伸びるアルキルエーテルがメトキシであるかブトキシであるかの違いのみである。なぜサブタイプ選択性に大きな影響を与えるかが解明されれば今後のPPARサブタイプ選択的リガンド創製に有用な情報となる。ドッキングモデルと点変異PPARを用いた転写活性化試験により、特定のアミノ酸の差がサブタイプ選択性に大きく寄与していることを明らかとした。
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Research Products
(3 results)