2008 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
07J07896
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
宇野 健司 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 特別研究員(PD)
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Keywords | PPARγ / 臓器間代謝調節機構 / 交感神経 / メタボリックシンドローム / 高血圧 / 脂肪肝 / 迷走神経 |
Research Abstract |
肝臓では脂肪肝の進行に伴い、核内転写因子であるPPAR・、特にPPAR・2の発現が増加するとされる。この点に着目し、組み換えアデノウイルス法を用いて、肝臓特異的に過剰発現させたモデルマウスの解析により、近年我々は、肝臓を発信源とした自律神経系を介した新規の臓器間代謝調節機構の存在を証明した(Science 312,1656-59,2006)。このネットワークは、肝PPAR・2の活性化を介して交感神経系を賦活化することにより、全身でのエネルギー代謝を調節し、恒常性を維持するという生理的機能を担っていると考えられる。 昨年度から引き続き、この調節機構がメタボリックシンドロームの形成にどのように関与するのか、特に、肥満に伴う高血圧の形成に及ぼす役割について検討してきた。マウス肝へPPAR・2を過剰発現すると、交感神経系の活性化を介して、心拍数は変化しなかったが、収縮期血圧を上昇させた。この血圧上昇作用は、迷走神経肝臓枝の選択的切断を施行しておくと、ほぼ完全に遮断された。また、高脂肪食誘導性や遺伝性の肥満モデルマウスでは高血圧を呈するとされるが、shRNAアデノウイルス導入により、内因性の肝PPAR・発現をノックダウンすると、収縮期血圧の上昇は抑制された。このノックダウンの時間的変化では、肝臓の中性脂肪含量には変化を認めなかったことから、肝でのPPAR・の発現変化そのものが重要であると考えられた。さらに、選択的求心性神経遮断薬であるカプサイシンを処置することで迷走神経肝臓枝の求心性遮断しておくと、肥満に伴う収縮期血圧の上昇は抑制された。 さらに、PPAR・の下流で調節される標的分子の内の一つが、この経路を司ることを示唆する知見を得つつある。現在この因子の組換えアデノウイルスやshRNAアデノウイルスを用いて、マウスへ導入実験等を詳細に進めている。 このように体内に備わった肥満からの防御機構が、持続する過栄養状態においては、高血圧の一因となる可能性が示唆され、メタボリックシンドロームの病態を理解する上で重要であると考えられる。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Impact of Plasma Oxidized LDL Removal on Atherosclerosis2008
Author(s)
Ishigaki Y, Katagiri H, Gao J, Yamada T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Ogihara T, Ishihara H, Sato Y, Takikawa K, Nishimichi N, Matsuda H, Sawamura T, Oka Y
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Journal Title
Circulation 118(1)
Pages: 75-83
Peer Reviewed
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[Journal Article] Regulation of pancreatic beta cell mass by neuronal signals from the liver2008
Author(s)
Imai J, Katagiri H, Yamada Y, Ishigaki Y, Suzuki T, Kudo H, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Niijima A, Nakazato M, Asano T, Minokoshi Y, Oka Y
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Journal Title
Science 322(5905)
Pages: 1250-1254
Peer Reviewed
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[Presentation] 延髄孤束核における時計遺伝子発現リズムと肥満・糖尿病との関連2008
Author(s)
金子慶三, 片桐秀樹, 山田哲也, 荻原健英, 石垣泰, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 石原寿光, 檜尾好徳, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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[Presentation] 動脈硬化発症・進展における小胞体ストレス応答の役割2008
Author(s)
高俊弘, 片桐秀樹, 石垣泰, 石原寿光, 山田哲也, 荻原健英, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 檜尾好徳, 森正敬, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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[Presentation] インスリン抵抗性におけるCHOPの役割の検討2008
Author(s)
石垣泰, 片桐秀樹, 高俊弘, 石原寿光, 山田哲也, 荻原健英, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 檜尾好徳, 森正敬, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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[Presentation] 肥満による血圧上昇・インスリン抵抗性における血管内皮細胞でのNF-κBシグナルの役割2008
Author(s)
長谷川豊, 片桐秀樹, 齋藤徳郎, 荻原健英, 下澤達雄, 石垣泰, 山田哲也, 今井淳太, 宇野健司, 高俊弘, 金子慶三, 石原寿光, 檜尾好徳, 浅野知一郎, 藤田敏郎, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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[Presentation] 血管内皮におけるNF-Bの役割:加齢と高脂肪食負荷による解析2008
Author(s)
齋藤徳郎, 片桐秀樹, 長谷川豊, 荻原健英, 下澤達雄, 石垣泰, 山田哲也, 今井淳太, 宇野健司, 高俊弘, 金子慶三, 石原寿光, 檜尾好徳, 浅野知一郎, 藤田敏郎, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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[Presentation] 肝臓でのIL-6過剰発現による膵β細胞における糖反応性インスリン分泌促進2008
Author(s)
鈴木俊伸, 片桐秀樹, 今井淳太, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 工藤宏仁, 突田壮平, 石原寿光, 檜尾好徳, 岡芳知
Organizer
第51回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20080522-20080524
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