造血器悪性腫瘍に対するテーラーメード医療確立のための基礎研究

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07J10478
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 西岡 千恵 Kochi University, 大学院・医学系研究科, 特別研究員DC1
• Keywords: 白血病 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / テーラーメード医療

Research Abstract

各種白血病細胞株からDNAを抽出しレセプター型チロシンキナーゼファミリーに属するFLT3の遺伝子異常をPCRで解析した。FLT3に遺伝子異常を有するMV4-11やMOLM13細胞ではその下流の生存刺激シグナルSTAT3,Akt/mTORやMEK/ERKシグナルが活性化していることをウエスタンブロット法とフローサイトメトリーで明らかにした。これらの白血病細胞は新規FLT3キナーゼ阻害剤(sunitinib)により効果的に細胞増殖が抑制されることをthymidine取り込み法、MTTアッセイやコロニーアッセイで明らかにした。また、FLT3キナーゼ阻害剤に暴露すると、これらの細胞は細胞周期のG0/G1相に集積しその後アポトーシスが誘導されることをpropidium iodide染色やannexin V染色により明らかにした。更に、新規FLT3キナーゼ阻害剤の細胞増殖抑制やアポトーシス誘導能のメカニズムの解明を試みた。FLT3キナーゼ阻害剤は細胞周期を負に制御しているp21^<waf1>蛋白質の発現を誘導し、抗アポトーシス蛋白質であるBCL2ファミリーメンバーに属するMCL-1やBCL-xLの発現を減弱させることを明らかにした。興味深いことにFLT3キナーゼ阻害剤を、下流の活性化シグナルであるmTORやMEKに特異的な阻害剤と併用すると白血病細胞の増殖抑制は相乗的に増強されることを見出した。細胞株を用いたこれらのin vitro実験結果から、FLT3阻害剤と下流シグナル阻害剤の併用はFLT3遺伝子に異常を有する白血病の新規治療戦略として有用であると考えられ、今後臨床検体に対する効果を検証しデータを蓄積して将来のテーラーメード医療の確立を目指したい。

Research Products

• [Journal Article] Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest and apoptosis of HTLV-1-infected T-cells via blockade of signaling by nuclear factor kappaB. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Komatsu N, Bandobashi K, Taniguchi A, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • Journal Title: Leuk Res. 32 Pages: 287-96
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of MEK/ERK signaling enhances sunitinib-induced growth inhibition and apoptosis of leukemia cells possessing activating mutations of the FLT3 gene. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Takeshita A, Taniguchi A, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • Journal Title: Leuk Res. 32 Pages: 865-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fludarabine induces growth arrest and apoptosis of cytokine-or alloantigen-stimulated peripheral blood mononuclear cells, and decreases production of Th1 cytokines via inhibition of nuclear factor kappaB. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Togitani K, Yokoyama A.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant. 41 Pages: 303-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of MEK/ERK signaling synergistically potentiates histone deacetylase inhibitor-induced growth arrest, apoptosis and acetylation of histone H3 on p21 (wafl) promoter in acute myelogenous leukemia cell. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • Journal Title: Leukemia (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Jing Y, Umezawa K, Yokoyama A.
  • Journal Title: Immunology. 124 Pages: 198-205
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kill502, a novel multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor, induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells in vitro and in vivo. (2008)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Miwa A, Tasaka T, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • Journal Title: Blood 111 Pages: 5086-5092
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fludarabine induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type 1-infe cted T cells via inhibition of the nuclear factor-kappaB signal pathway. (2007)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Taguchi H.
  • Journal Title: Leukemia 21 Pages: 1044-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ZD6474 induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells, which is enhanced by concomitant use of a novel MEK inhibitor, AZD6244. (2007)
  • Author(s): Nishioka C, Ikezoe T, Takeshita A, Yang J, Tasaka T, Yang Y, Kuwayama Y, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • Journal Title: Leukemia 21 Pages: 1308-10.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest, apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. (2007)
  • Author(s): Yang J, Ikezoe T, Nishioka C, TasakaT, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H, Yokoyama A.
  • Journal Title: Blood 110 Pages: 2034-40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel treatment strategy targeting Aurora kinases in acute myeloid leukemia. (2007)
  • Author(s): Ikezoe T, Yang J, Nishioka C, Tasaka T, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. 6 Pages: 1851-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Inhibition of MEK/EPK signaling potentiates the action of MS-275, a novel histone deacetylase inhibitor, in acute myeloid leukemia cells. (2007)
  • Author(s): Chie Nishioka
  • Organizer: 第66回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20071000
• [Presentation] 白血病細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤MS-275の効果。 (2007)
  • Author(s): 西岡 千恵
  • Organizer: 第69回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20071000