2008 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞の分化、TRF6シグナルにおけるFLN29の役割
Project/Area Number |
07J11065
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
真田 貴人 Kyushu University, 生体防御医学研究所, 特別研究員(DC2)
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Keywords | TLRシグナル / NF-kB / ウイルス感染 / インターフェロン / 負の制御 / RIG-I / TRAF6 / シグナル伝達 |
Research Abstract |
我々は単球系M1細胞を用いてLPS(リポ多糖)+IFNγ(interferonγ)で誘導される分子をマイクロアレイ解析で抽出し、新規分子FLN29を同定した。FLN29は低レベルではあるがユビキタスに発現していおり、さらにIFNγ、IFNβこよって強く誘導される。FLN29の構造はN末端側のTRAF(TNF receptor-associated factor)-type-zinc fingerドメイン、分子中央付近のTANK-likeなアミノ酸配列とTRAF6結合モチーフからなる。マクロファージ様株化細胞(RAW264.7)を用いた解析からFLN29はTRAF6結合モチーフを介してTRAF6と結合し、TRAF6シグナルに対して抑制的に働くことが示された。したがって、FLN29はTLRシグナルの新たな負のフィードバック因子であると考えられた。今回、FLN29の生理的機能の解析をするためにFLN29欠損マウスを作製し解析を行った。poly-I:C投与による炎症性サイトカインの産生が上昇していたことからTLR3もしくはRIG-I経路の増強が示唆された。そこで繊維芽細胞(MEF)を用いてウイルス感染におけるFLN29の機能解析を行なった。FLN29欠損マウス由来のMEFにVSVを感染させたところ、VSV感染に対して抵抗性を示した。RT-PCRにおいてI型インターフェロンとII型インターフェロンの産生が上昇し、VSV由来のRNA量は減少した。さらに、293T細胞を用いた実験からFLN29はRIG-IおよびIPS-1過剰発現によるIFNβプロモーターの活性化を抑制することが明らかになった。さらにFLN29はTRAF6のみならずTRAF3とも結合し、IRF3の活性化経路を抑制することも解明した。以上のことより、FLN29はTLR-TRAF6シグナルのみならずウイルス感染によるIPS-1-TRAF3シグナルにおいても抑制的に機能すると考えられる。
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Research Products
(1 results)