2007 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
07J13124
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
山口 朋子 Osaka University, 薬学研究科, 特別研究員(D1)
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Keywords | アデノウイルス / 自然免疫 / MyD88 / TLR9 / 樹状細胞 / マクロファージ |
Research Abstract |
アデノウイルス(Ad)ベクターは既存のベクターの中では最も遺伝子導入効率に優れており、in vivoでの遺伝子導入も可能なことから、種々の疾患に対する遺伝子治療用ベクターとして使用されている。しかしながら、Adベクターを用いた遺伝子治療臨床研究において投与後初期に生じる炎症等の自然免疫応答の誘導が最も問題となっている。実際、Adベクターを動物個体へ投与した場合、炎症性サイトカインの産生をはじめとする自然免疫が惹起されることが知られており、Adベクターの安全性向上のためには、Adにより誘導される自然免疫応答のメカニズム解明が必要であると考えられる。そこで、自然免疫誘導に関与する受容体として最もよく知られているtoll-like receptor(TLR)シグナル伝達のアダプター分子であるMyD88およびCpGモチーフを含んだDNAを認識するTLR9の遺伝子欠損マウスを用い、単離した樹状細胞や腹腔内マクロファージにAdベクターを作用させた後のサイトカイン産生を検討することにより、Adベクターによる自然免疫誘導にTLRsが関与しているかどうかについて検討を行った。その結果、樹状細胞におけるAdベクター作用後のIL-6産生には、MyD88ならびにTLR9経路が関与していることが明らかとなった。一方、腹腔内マクロファージではMyD88/TLR9非依存経路を介しIL-6を産生していることから、樹状細胞とマクロファージでは、Ad作用後のサイトカイン産生経路が異なることが示された。さらに、マウス生体内にAdベクターを投与した結果、MyD88およびTLR9遺伝子欠損マウスの血清においても野生型と同程度のサイトカイン量が観察された。これまで、Adベクターによる炎症性サイトカインは主に樹状細胞から産生されることが報告されていたが、in vivoではMyD88およびTLR9非依存的にサイトカイン産生が観察されたことから、樹状細胞以外の細胞もAdベクターによる炎症性サイトカインの産生に関与していることが示唆された。
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Research Products
(5 results)