1999 Fiscal Year Annual Research Report
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08282102
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高津 聖志 東京大学, 医科学系研究所, 教授 (10107055)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚田 聡 大阪大学, 大学院・医学系研究科・医学部, 助手 (60273637)
山本 一彦 東京大学, 大学院・医学系研究科・医学部, 教授 (80191394)
小池 隆夫 北海道大学, 医学部, 教授 (80146795)
須田 貴司 金沢大学, がん研究所, 教授 (70250090)
宮崎 純一 大阪大学, 大学院・医学系研究科・医学部, 教授 (10200156)
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| Keywords | 免疫病 / 自己免疫疾患 / 慢性炎症 / 原発性免疫不全症 / 免疫寛容の破綻 / サイトカイン / チロシンキナーゼ / 粘膜免疫 |
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| Research Abstract |
本研究は、免疫応答をするために発症する、免疫病の分子機構を明らかにしその修復法を開発することを研究目的としている。研究目的の達成のため、自己免疫疾患に関与する自己抗原の同定、自己反応細胞や炎症細胞の増殖因子、サイトカインシグナル伝達異常と免疫異常、粘膜免疫とワクチン開発などのテーマに関し、多面的にかつ緊密な連携のもとに研究を推進するように計画を設定した。
研究は、当初の計画に基づき順調に進み、興味ある成果が得られた。(1)抗原誘発気道過敏性モデルにおいて、IL-5/IL-5レセプター系が重要な役割を果たすことをIL-5レセプター遺伝子破壊マウスを用いて初めて明らかにした。また、CD38刺激したマウスB細胞にIL-5が作用すると、免疫グロブリンμ鎖からγ1鎖へのクラス変換を惹起できるが、これにはIL-5Rα鎖の細胞質内カルボキシ末端側が必須であることを初めて証明した。(2)XLAの原因遺伝子であるBtkに会合する分子を解析し、アダプタータンパク質であるBLNKがBtk会合すること、SabがBtkのSH3ドメインに会合してBtkのキナーゼ活性を阻害することを初めて示した。(3)I型糖尿病のモデルマウスであるNODマウスに免疫機能分子の遺伝子を導入して解析し、MHCクラスIIAβの第56番目と57番目のアミノ酸(ProとAsp)のコードンをHis,Serに変えれば糖尿病が抑制できること、IL-12の遺伝子やvIL-10遺伝子を導入すると、膵臓炎や糖尿病の発症が抑制できることを示した。(4)膜型Fasリガンドを遺伝子導入したマウスでは腹腔内への好中球の浸潤が見られ、それはFasリガンドが腹腔浸出細胞に作用してIL-1βの産生を促し好中球の浸潤を促す結果であることを証明した。(5)抗原誘発マウスアレルギーモデルに用いて、IL-5刺激で活性化されるSTAT5aやSTAT5bを介するシグナル伝達系の活性化が関与することをSTAT5aやSTAT5b遺伝子欠損マウスを用いて初めて証明した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Yamamoto, K., et al.: "Altered expression level of a systemic nuclear autoantigen determines the fate of immune response to self"J. Immunol.. 162. 6482-6491 (1999)
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[Publications] Miyazaki, J.: "Tumor mecrosis factor-alpha signaling pathway and apoptosis in pancreatic βcells"Metabolism. 48. 1485-1492 (1999)
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[Publications] Suda, T., et al.: "Essential roles of the Fas-Fas ligand pathway in the development of pulmonary fibrosis"J. Clin. Invest.. 104. 13-19 (1999)
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[Publications] Tsukada, S., et al.: "Connecting SyK and BtK to calcium signals"Immunity. 12. 1-5 (2000)
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[Publications] Miyazaki, J., et al.: "Constructing adenoviral vectors by using the circular from of the adenoviral genome cloned in a cosmid and the Cre-lox Precombination system"Human Gene Ther.. 10. 1845-1852 (1999)
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[Publications] Tsukada, S., et al.: "Atypical X-linked agammaglobulinemia(XL) patients diagnosed in their adult ages"Internal Med.. 38. 722-725 (1999)
