1996 Fiscal Year Annual Research Report
AR陽性ヒト肝癌増殖の機序解明と肝癌に対する新しいホルモン療法の開発に関する研究
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08457325
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Shimane Medical University |
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Principal Investigator |
永末 直文 島根医科大学, 医学部, 教授 (40117198)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野井 彰 島根医科大学, 医学部, 助手 (70281152)
久保田 博文 島根医科大学, 医学部, 講師 (00205147)
河野 仁志 島根医科大学, 医学部, 助教授 (60145951)
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| Keywords | 肝細胞癌 / アンドロゲン / アンドロゲン受容体 / ヌードマウス / 細胞培養 / 抗アンドロゲン療法 / TGF-β_1 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
アンドロゲン受容体(AR)陽性ヒト肝癌株SM10をヌードマウス皮下に移植し、その腫瘍増殖をみると健常オス、去睾オスにdihydrotestosterone(DHT)を投与した群に比べ、去睾オス、健常メスでは有意に増殖抑制がみられた。しかしAR陰性株SM2ではこのような差はみられなかった。腫瘍内のARは去睾により低下し、DHT投与により回復した。proliferating cell unclear antigen(PCNA)で細胞増殖を、またLewis^Y抗原でアポトーシスをみると去睾オスとメスでPCNAの低下がみられたが、Lewis^Y抗原には差はみられなかった。以上よりAR陽性株SM10の増殖はアンドロゲンにより促進され、その機序はARを介して発現していることが判明した。
次いでSM10株を用いてcyproterone acetate(CPA)による抗アンドロゲン療法を試みた。CPA0.8mg/day投与により腫瘍増殖はほとんど完全に抑制され、これはPCNAと並行した。腫瘍中のTGF-αの発現には有意な変化はみられなかったが、治療群では3日目をピークに腫瘍内のTGF-β_1の発現は有意に高まり、apoptotic body(TUNEL法)の出現が並行してみられた。以上よりSM10に対するCPAの効果は腫瘍内TGF-β_1の過剰発現によるアポトーシスとG1期の細胞回転の停止によることが判明した。
次いでARを少量保有するヒト肝癌株KYN-1より7種類の亜株を樹立し、細胞培養法でDHTの影響を観察した。AR陰性の4株の増殖は種々の濃度のDHTで何ら影響を受けなかったが、AR陽性3株の中2株ではDHTは容量依存性に細胞増殖を亢進した。しかし他の1株ではDHTに対する反応性はみられなかった。以上より同一腫瘍由来の亜株にはARの有無、またAR陽性細胞でもDHTに対する反応において不均一性があることが明かとなった。
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[Publications] Yu L,Nagasue N,Yamaguchi M,Chang Y-C: "Effects of castration and androgen replacement on tumour growth of human hepatocellular carcinoma in nude mice" Journal of Hepatology. 25(3). 362-369 (1996)
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[Publications] Nagaseu N,Yu L,Yamaguchi M,Kohno H,Tachibana M,Kubota H: "Inhibition of growth and induction of TGF-β_1 in human hepatocellular carcinoma with androgen receptor by cyproterone acetate in male nudemice" Journal of Hepatology. 25(4). 554-562 (1996)
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[Publications] Yu L,Kubota H,Imai K,Yamaguchi M,Nagasue N: "Heterogeneity in androgen receptor levels and growth response to dihydrotestosterone in sublines derived from human hepatocellular carcinoma line(KYN-1)" Liver. 17(1). 35-40 (1997)
