微生物の生産する脳中枢神経細胞保護物質に関する研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08660133
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 新家 一男 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (20251481)
• Keywords: 脳虚血疾患 / グルタミン酸毒性 / AMPA / KAアンタゴニスト

Research Abstract

脳卒中すなわち脳虚血障害によって起こる障害は、グルタミン酸によって惹起される神経細胞の異常興奮による死滅によって惹起されると考えられている。そこで脳虚血疾患を治癒することを目的にして、神経細胞に対するグルタミン酸毒性を軽減する物質の探索を行った。
神経系ハイブリドーマであるN18-RE-105細胞に対するグルタミン酸毒性を指標に、土壌分離菌についてグルタミン酸毒性抑制物質の探索を行った結果、4-demethoxymichigazone、formobactin、espicufolin、naphthomycinolの4種類の新規物質を見出した。これらの化合物は、低濃度でグルタミン酸毒性を抑制し、同モデルでグルタミン酸毒性抑制活性を示すビタミンEと比較すると、約50〜200倍強い活性を示した。
グルタミン酸レセプターのサブタイプの一つである。AMPA/KA型レセプターのアンタゴニストであるNBQXは虚血負荷後に投与しても神経細胞死を抑制することが報告されている。そこで我々はAMPA/KA型レセプターアンタゴニストを見出すため、ニワトリ胚初代中脳神経細胞および終脳神経細胞を用いてカイニン酸毒性抑制物質の探索を行った。その結果、新規グルタミン酸毒性抑制物質としてmesccengricinを、新規カイニン酸毒性抑制物質としてkaitocephalinを単離した。このうちkaitocephalinはグルタミン酸レセプターのうちNMDA型およびAMPA/KA型の両タイプにアンタゴニストとして作用することが判明し、ラット海馬神経細胞およびニワトリ胚終脳神経細胞におけるカイニン酸およびAMPA毒性を強く抑制した。現在これらの化合物について詳細な生物活性および動物試験について検討中である。

Research Products

• [Publications] T.Kunigami,K.Shin-ya et al.: "A Neuronal cell protecting substance,4-demethoxymichigazone,produced by Streptomyces halstedii." Journal of Antibiotics. 49. 312-313 (1996)
• [Publications] Y.Murakami et al.: "Formobactin,a novel free radical scavenging and neuronal cell protecting substance from Nocardia sp." Journal of Antibiotics. 49. 839-845 (1996)
• [Publications] J.-S.Kim,K.Shin-ya et al.: "A Novel neuronal protecting substance, espicufolin,produced by Steptomyces sp.cu 39." Journal of Antibiotics. 49. 947-948 (1996)
• [Publications] J.-S.Kim,K.Shin-ya et al.: "A novel neuronal cell protecting substance naphthomycinal,produced by Steptomyces sp.PF7" Journal of Antibiotics. 49. 1172-1174 (1996)