1997 Fiscal Year Annual Research Report
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08670266
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
松田 道行 国立国際医療センター, 臨床病理研究部, 部長 (10199812)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長嶋 和郎 北海道大学, 医学部, 教授 (50010377)
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| Keywords | CRK / C3G / Rap1 / 上皮細胞増殖因子 |
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| Research Abstract |
アダプター型癌遺伝子Crkの主たる情報伝達下流因子であるC3Gの活性化機構を解析した。C3Gは、Ras型GTP結合蛋白Rap1/Krev1/Smg21の活性化因子である。そこで、C3GによるRap1の活性化がCrkの存在によりどのように変化するかを解析した。その結果、C3Gは、Crkが存在すると活性化されることが分かった。このCrk依存性C3G活性化には、C3GのCrk結合領域が必要である。しかも、C3GのCrk結合領域を欠失すると、C3Gの活性はCrk存在下でのC3G程度に上昇することを見出した。このことは、C3GのCrk結合領域が、C3GのRap1活性化を負に制御しており、Crkが結合することにより、この負の制御が解除されることを示している。また、Crkの変異体を用いた解析では、CrkのSH2およびSH3の双方が必要であることがわかった。さらに、C3Gに膜移行シグナルを付加してみると、この場合はSH2ドメインは不要であった。したがって、CrkによりC3Gが細胞質から細胞膜へ移行することが、C3Gの活性化の機構であることが本年度の研究により明らかとなった。一方、Crk自身の制御についても研究を進め、上皮細胞増殖因子刺激によりCrkがチロシンリン酸化されること、このリン酸化はC3Gとの解離を誘導すること見出している。これらの結果は、C3GがCrkにより細胞膜へ移行し活性化された後、Crkがリン酸化をうけ、C3Gが離れることを示しており、巧妙なオートシャットオフ機構が存在することを示している。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Gotoh,T.et al.: "Activation of R-Ras by ras-guanine nucleotide-releasing factor." J.Biol.Chem.272. 18602-18607 (1997)
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[Publications] Hashimoto,Y.et al.: "Phosphorylation of Crkll adaptor protein at Tyrosine 221 by epidermal growth factor receptor." J.Biol.Chem.(in press). (1998)
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[Publications] Ichiba,T.et al.: "Enhancement of guanine-nucleotide exchange activity of C3G for Rap1 by the expression of Crk,CrkL,and Grb2." J.Biol.Chem.272. 22215-22220 (1997)
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[Publications] Ota,S.et al.: "Constituive association of EGF receptor with the Crkll-23 mutant that inhibits transformation of NRK cells by EGF and TGF-b.Cell.Signal." Cell.Signal.(In press). (1998)
