2008 Fiscal Year Annual Research Report
安全かつ有効な蛋白質性医薬品の創製を目指したTNF阻害薬の開発
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08J03919
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
野村 鉄也 Osaka University, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Keywords | TNF / TNFR1選択的アンタゴニスト / ファージ表面提示法 / PEG化 / CIA / 感染リスク |
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| Research Abstract |
我々は、安全かつ有効な自己免疫疾患治療薬の開発を目指し研究を進めてきた。これまで臨床においては、疾患の発症に関わるTNFの働きを阻害するTNF中和抗体などを用いた抗TNF療法が有効性を示してきた。しかし一方で、近年TNFの2種類のレセプターTNFR1、TNFR2の機能が明らかとなりつつあり、TNFR1が疾患の発症・悪化にTNFR2が感染防御機能に関与することが示唆されてきた。従って、TNFR1を介した作用を選択的に阻害することができれば、副作用の少ない自己免疫疾患治療薬の開発に繋がると予想され、これまでに我々はファージ表面提示法を駆使して、TNF自身のアミノ酸を改変することで、TNFR1選択的に結合する蛋白質性アンタゴニスト(T2)を創出してきた【J.Biol.Chem.,283:998-1007,2008.】。そこで本年度は、T2の体内安定性を蛋白質のバイオコンジュゲーションを行うことで向上させ、関節リウマチや肝炎などのマウスモデルに投与したところ、既存のTNF阻害薬と同等の有効性を示した【Cytokine,44(2):229-233,2008.】。一方で、副作用評価の点からウイルスに対する感染防御機能に及ぼす影響を評価したところ、TNF阻害薬投与では明らかにウイルス排除が抑制されたのに対して、T2投与では、そのような傾向は認められなかった。以上のことから、創出したTNFR1選択的アンタゴニストは有効性と安全性に優れた自己免疫疾患治療薬になる可能性が示された。また、現在プレリミナリーな結果ではあるものの既存のTNF阻害薬の使用が禁忌に指定されている多発性硬化症のマウスモデル(EAE)に対しても、有効性が認められつつある。来年度は、更なる有効性と安全性の向上を目指し、創出したT2のアミノ酸配列を元に、遺伝子工学的手法を用いたアプローチを試みる予定である。
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[Journal Article] Structure-function relationship of tumor necrosis factor (TNF) and its receptor interaction based on 3D structural analysis of a fully active TNFR1-selective TNF mutant2009
Author(s)
Mukai Y, Shibata H, Nakamura T, Yoshioka Y, Abe Y, Nomura T, Taniai M, Ohta T, Ikemizu S, Nakagawa S, Tsunoda S, Kamada H, Yamagata Y, Tsutsumi Y
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Journal Title
Journal of Molecular Biology 385
Pages: 1221-1229
Peer Reviewed
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[Journal Article] Creation and X-ray structure analysis of the tumor necrosis factor receptor-1-selective mutant of atumor necrosis factor-alpha antagonist2008
Author(s)
Shibata H, Yoshioka Y, Ohkawa A, Minowa K, Mukai Y, Abe Y, Taniai M, Nomura T, Kayamuro H, Nabeshi H, Sugita T, Imai S, Nagano K, Yoshikawa T, Fujita T, Nakagawa S, Yamamoto A, Ohta T, Hayakawa T, Mayumi T, Vandeenabeele P, Aggarwal BB, Nakamura T, Yamagata Y, Tsunoda S, Kamada H, Tsutsumi Y
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry 283
Pages: 998-1007
Peer Reviewed
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[Journal Article] Simple and highly sensitive assay system for TNFR2-mediated soluble- and transmembrane-TNF activity2008
Author(s)
Abe Y, Yoshikawa T, Kamada H, Shibata H, Nomura T, Minowa K, Kayamuro H, Katayama K, Miyoshi H, Mukai Y, Yoshioka Y, Nakagawa S, Tsunoda S, Tsutsumi Y
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Journal Title
Journal of Immunological Methods 335(1-2)
Pages: 71-78
Peer Reviewed
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[Journal Article] The therapeutic effect of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF-<alpha> in murine hepatitis models2008
Author(s)
Shibata H, Yoshioka Y, Ohkawa A, Abe Y, Nomura T, Mukai Y, Nakagawa S, Taniai M, Ohta T, Mayumi T, Kamada H, Tsutsumi Y
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Journal Title
Cytokine 44(2)
Pages: 229-233
Peer Reviewed
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[Presentation] Creation of mutant TNF-α with TNF receptor-1 selective antagonistic activity for the development of a novel autoimmune disease drug2008
Author(s)
Tetsuya Nomura, Yasuhiro Abe, Yasuo Yoshioka, Hiroko Shibata, Hiroyuki Kayamuro, Yohei Mukai, Madoka Taniai, Tsunetaka Ohta, Shinsaku Nakagawa, Haruhiko Kamada, Shin-ichi Tsunoda, Yasuo Tsutsumi
Organizer
7th Joint Conference of the International Society for Interferon and Cytokine Research and International Cytokine Society
Place of Presentation
MONTREAL(CANADA)
Year and Date
2008-10-13
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