1999 Fiscal Year Annual Research Report
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09281103
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 信博 筑波大学, 医学研究科, 教授 (40200729)
松沢 佑次 大阪大学, 医学研究科, 教授 (70116101)
堀内 正公 熊本大学, 医学研究科, 教授 (10117377)
安藤 譲二 東京大学, 医学研究科, 教授 (20159528)
丸山 征郎 鹿児島大学, 医学研究科, 教授 (20082282)
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| Keywords | 粥状動脈硬化 / 血管内皮細胞 / リゾフォスファチジルコリン / CD36 / LOX-1 / マクロファージ / ずり応力 / 酸化LDL |
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| Research Abstract |
本研究では、粥状動脈硬化の初期病変に必須の事象として血管内皮細胞障害(活性化)およびそれに続く血液細胞と血管内皮細胞との相互作用に焦点をあて、血管内皮細胞活性化ならびに泡沫細胞形成の分子機構の解明を目指してきた。安藤らはずり応力の強さ及び作用時間依存性に、接着分子VCAM-1の蛋白量及びmRNAレベルの低下が引き起こされること、この反応が転写レベルで生じることをつきとめた。中尾らは血管内皮細胞に対して壁ずり応力とCNP、アドレノメジュリン(AM)、PGI2 synthase、エンドセリン(ET)、エンドセリン変換酵素の遺伝子発現を解析し、p160ROCKの関与を解析している。北らは、酸化LDLの主要成分リゾフォスファチジルコリン(Lyso-PC)活性化が転写因子であるCREBを介することを明らかにした。さらに新規酸化LDL受容体Lox-1の解析を進め、ヒト粥状動脈硬化病変において発現を認めることを明瞭に示した。さらに免疫グロブリン類似蛋白JAMを同定し、その生理的意義、特に血小板における機能について検討中である。丸山らはトロンボモデュエインが抗酸化作用を持つことを明らかにし、その生理的意義を解析している。山田らは、血管平滑筋細胞(SMC)が泡沫化する際に、M-CSFの受容体c-fmsが発現することから、その転写調節について解析した。今後c-fms、PDGFレセプターの発現と動脈硬化の発展につき研究をすすめる予定である。堀内(正)らは酸化LDL中のLyso-PCがマクロファージの増殖に直接関わること、酸化LDL受容体を介して取り込まれた酸化LDL中のLyso-PCが細胞内で作動しており、これにはGM-CSFの産生が関与することを見出していたが、その細胞内情報伝達機構につき、PKCとP13Kの役割について解析した。今後さらにその詳細な解明をめざす。松澤らは、泡沫細胞形成に中心的な役割を果たす酸化LDL受容体CD36の発現を検討してきたが、酸化LDLがCD36の発現を誘導することを示すとともに、ヒト血管壁における発現CD36欠損症の解析を行なっている。
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[Publications] Kataoka, H., Kume, N. et al.: "Expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in human atherosclerotic lesions"Circulation. 99(24). 3110-3117 (1999)
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[Publications] Ozaki, H., Ishii, K. et al.: "Cutting edge : combined treatment of TNF-α and IFN-γ causes redistribution of junctional adhesion molecule in Human endothelial cells"The Journal of Immunology. 163. 553-557 (1999)
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[Publications] Ueno, Y., Kume, N. et al.: "Lysophosphatidylcholine phosphorylates CREB and activated the jun2TRE site of c-jun promoter in vascular endothelial cells"FEBS Lett.. 457. (1999)
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[Publications] Nakata A., Nakagawa Y. et al.: "CD36, a novel receptor for oxidized low density liporotein, is highly expressed on lipid-laden macrophages in human atherosclerotic aorta ; differential contribution of CD36 and scavenger receptors to atherogenesis"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19. 1333-1339 (1999)
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[Publications] Gotoda T., Lizuka Y., Kato N. et al.: "Absence of Cd36 mutation in the original spontaneously hypertensive rats with insulin resistance"Nature Genet.. 2(3). 226-228 (1999)
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[Publications] Biwa T., Sakai M. et al.: "Sites of action of protein kinase C and phosphatidylinositol 3-kinase are distinct in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation"J Biol Chem.. 275(8). 5810-5816 (2000)
