動脈硬化の分子機構

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09281104
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 室田 誠逸 東京医科歯科大学, 医学研究科, 教授 (50072989) ; 佐藤 靖史 東北大学, 医学研究科, 教授 (50178779) ; 永井 良三 東京大学, 医学研究科, 教授 (60207975) ; 児玉 龍彦 東京大学, 医学研究科, 教授 (90170266) ; 渋谷 正史 東京大学, 医学研究科, 教授 (10107427)
• Keywords: 粥状動脈硬化 / 血管内皮細胞 / 血管形成 / 血管新生 / 血管平滑筋細胞 / 形質転換 / 接着分子 / 酸化LDL

Research Abstract

本研究班では血管系を構成する血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、さらに血液細胞につき、それぞれの持つ特異的な分化制御、情報伝達、遺伝子発現調節機構などを分子細胞生物学的手法を用いて解析し、その基本となる血管構築の分子機構の解明をめざしてきた。室田氏は血管内皮細胞間連絡機能に着目し、低酸素・再酸素化の影響を解析している。児玉氏はスカベンジャー受容体ノックアウトマウスを用いて、粥腫形成における意義を検討している。横出氏はマクロファージの泡沫化の意義をM-CSF、c-fms系を用いてin vivoでの粥腫形成における重要性を検討している。齋藤氏らは平滑筋細胞の形質変換に関わるDGF、TGF-α、CNP遺伝子を生体内に遺伝子導入し、その意義を検討している。第1班は血管系構築の分子機構の解明を目標とし、これらに中心的な役割をになう液性因子であるVEGFに対する受容体であるFlt-1からの増殖シグナル伝達機構(澁谷)、および転写因子ets-1の標的遺伝子の解明について重点的に研究を推進している(佐藤)。第II班は血管内皮細胞の活性化を惹起するものとして、酸化LDL、リゾフォスファチジルコリン、酸化ストレスやずり応力などの生物学的及び機械的刺激をいかに関知し、伝達するかを接着分子、Lox-1、血管作動性物質、活性ペプチド、トロンビン受容体を指標に解析している(北、中尾)。また泡沫細胞形成機序につき、新規CD36蛋白の制御機序(松沢)、動脈硬化進展におけるT cellの役割ならびに泡沫細胞に果たすLox-1の役割(北)についても検討を加えた。第III班は、血管平滑筋細胞の形質変換と増殖制御を解明する。SM1,2,SMembを指標に単離できた転写因子Hex,BTEB2の遺伝子の単離、増殖因子、細胞外マトリックス、接着分子遺伝子に対するHex,BTEB2の作用の解析(永井)、新規遺伝子Klothoの機能解明(永井)、平滑筋特異性エレメントの同定、転写基本因子群との相互作用を通しての平滑筋特異性規定転写因子の解明(永井)を急いでいる。

Research Products

• [Publications] Oda, N., Abe, M., Sato, Y.: "ETS-1 converts endothelial cells to the angiogenic phenotype by inducing the expression of matrix metalloproteinases and integrin β3"J. Cell Physiol.. 178(2). 121-132 (1999)
• [Publications] Takahashi T., Ueno H. et al.: "VEGF activates protein kinase C-dependent, but Ras-independent Raf-MEK-MAP kinase pathway for DNA synthesis in primary endothelial cells"Oncogene. 18(13). 2221-2230 (1999)
• [Publications] Kanaki, T., Bujo, H. et al.: "Expression of LR11, a mosaic LDL receptor family member, is markedly increased in atherosclerotic lesions"Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. 19. 2687-2695 (1999)
• [Publications] Kataoka, H., Kume, N. et al.: "Expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in human atherosclerotic lesions"Circulation. 99(24). 3110-3117 (1999)
• [Publications] Nkata A., Nakagawa Y. et al.: "CD36, a novel receptor for oxidized low density liporotein, is highly expressed on lipid-laden macrophages in human atherosclerotic aorta ; differential contribution of CD36 and scavenger receptors to atherogenesis"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19. 1333-1339 (1999)
• [Publications] Kawai-Kowase, K., Kurabayashi, M. et al.: "Transcriptional activation of the zinc finger transcription factor BTEB2 gene by Egr-1 through mitogen-activated protein kinase pathways in vascular smooth muscle cells"Circ. Res.. 787-795