1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09307021
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平井 久丸 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90181130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 誠司 東京大学, 医学部・附属病院, 助手
佐々木 光 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60282638)
本田 浩章 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40245064)
千葉 滋 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60212049)
三谷 絹子 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50251244)
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| Keywords | t(11;19)転座型白血病 / MLL遺伝子 / MEN遺伝子 / MLL / MEN遺伝子 / 転写伸長因子 / 足場非依存性増殖 |
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| Research Abstract |
本研究ではt(11;19)(q23;p13.1)転座に関わる19番染色体転座部位の遺伝子を同定することを試み、MLLと新規遺伝子MENが融合遺伝子を形成していることを明らかにした。得られたMLL/MEN融合cDNAクローンには、MLLのexon1からexon7ないしexon8までの塩基配列にMENのほぼ全長の塩基配列が連続するMLL/MEN融合蛋白質をコードするものと、MLLとMENの配列の間にin-frameの停止コドンを含む120塩基の配列の挿入があり、MLLのN末側の約1400のアミノ酸に30アミノ酸が加わった蛋白質(truncated MLL)をコードするものが存在した。免疫染色によってMEN、MLL/MEN、truncated MLL蛋白質はすべて核内に存在することが明らかになった。Conawayらは、Ratの肝臓の核蛋白から転写伸長活性を有する蛋白質を精製してアミノ酸配列を決定し、MENのRatホモログであることを示している。我々は転写伸長活性の亢進が癌化に関与する可能性を考え、MEN、MLL/MEN、truncated MLLをRat-1細胞に強制発現させたところ、いずれも軟寒天培地で多数コロニーを形成し、足場非依存性増殖能の獲得が認められた。MENの増殖促進活性はlysine-rich regionを欠失させると失われた。MEN発現Rat1線維芽細胞ではc-Fos蛋白の発現およびAP-1活性の上昇が認められ、これらの活性がMENの増殖促進活性の機構であると考えられた。MEN発現Rat1線維芽細胞ではEGFの刺激によってc-fos mRNAが早期に出現することから、RNA polymerase IIの転写伸長因子であるMENは細胞の増殖制御に重要な役割を担うことが示され、細胞内での転写伸長活性の亢進と細胞癌化との関連が示唆された。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Odai H: "Purification and molecular cloning of SH2- and SH3-containing inositol polyphosphate-5-phosphatase,which is involbed in the signaling pathway of GM-CSF,Epo and Bcr-Abl." Blood. 89. 2745-2756 (1997)
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[Publications] Hangaishi A: "Mutations and loss of expression of a mismatch repair gene,hMLH1,in leukemia and lymphoma cell lines." Blood. 89. 1740-1747 (1997)
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[Publications] Ueno H: "Antisense repression of proto-oncogene c-Cbl enhances activation of the JAK-STAT pathway but not the Ras pathway in EGF receptor signaling." J.Biol.Chem.272. 8739-8743 (1997)
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[Publications] Kanda Y: "Subcellular localization of the MEN,MLL/MEN,and truncated MLL proteins expressed in leukemic cells carrying the t (11 ; 19) (q23 ; p13.1) translocation." Int J Hematol. 66. 189-195 (1997)
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[Publications] Yamagata T: "Triple synergism of the human T-lymphotropic virus type 1-encoded Tax,the GATA-binding protein,and AP-1,is required for the constitutive expression of the Interleukin-5 gene in adult T-cell leukemia cells." Mol.Cell.Biol.17. 4272-4281 (1997)
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[Publications] Kanda Y: "Overexpression of the MEN/ELL protein,an RNA polymerase II elongation factor,results in transformation of Rat1 cells with dependence on the lysine-rich region." J.Biol.Chem.(in press).
