1998 Fiscal Year Annual Research Report

エネルギー代謝系のがん細胞特異性を利用した抗がん剤のデザインとその応用

Research Project

Project/Area Number	09357020
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Research Institution	The University of Tokushima
Principal Investigator	寺田弘徳島大学, 薬学部, 教授 (00035544)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	堀均徳島大学, 工学部, 教授 (90119008) 山崎尚志徳島大学, 薬学部, 助手 (20271083) 篠原康雄徳島大学, 薬学部, 助教授 (60226157)
Keywords	II型ヘキソキナーゼ / エネルギー代謝 / 酸化的リン酸化 / 解糖系 / 抗がん剤 / ポーリン / 1型グルコース輸送担体 / ミトコンドリア
Research Abstract	申請者らは,がん細胞に特徴的なエネルギー代謝系のキャラクタリゼーションと,これをターゲットにした抗がん剤の開発研究を行っている.これまでの研究で,がん細胞では多量に発現したII型へキソキナーゼが,ミトコンドリアに結合して,解糖活性の亢進に寄与していることをつきとめてきた. 本研究では,1)がん細胞のエネルギー代謝系を構築しているマシナリーの同定と2)エネルギー代謝調節におけるポーリンの役割の解析を行い,それぞれをターゲットとした抗がん剤開発の可能性を検討した. 1)の解析の結果,細胞のがん化のシグナルおよびその悪性化のシグナルに呼応して,II型へキソキナーゼと1型グルコース輸送担体の転写が協調的に亢進し,がん細胞に特徴的な糖代謝系を構築していることが明らかになった.従って,1型グルコース輸送担体とII型へキソキナーゼの協調的な転写亢進の分子機構が,抗がん剤開発の良好なターゲットになることを結論した. また2)の問題に関しては,がん細胞で多量に発現したII型へキソキナーゼのミトコンドリア膜上での結合部位がポーリンであることに注目してがん細胞に発現したポーリンの同定を進め,a)がん細胞では少なくとも2つのアイソフォーム,VDAC1およびVDAC2が発現していること,ならびにb)ミトコンドリア膜に局在しているのはこれらのうちVDAC2であることを見いだした.現在,VDAC2とII型へキソキナーゼの相互作用の様式に関する研究を進め,抗がん剤開発に際してのターゲットとしての可能性を検討中.

Research Products

(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] E.Majima et al.: "Binding of the Fluorescein Derivative Eosin Y to the Mitochondrial ADP/ATP Carrier:Characterization of the Adenine Nucleotide Binding Site" Biochemistry. 37-1. 424-432 (1998)
[Publications] M.Hashimoto et al.: "Fluctuation of the First Loop Facing the Matrix the Mitochondrial ADP/ATP Carrier Deduced from Intermolecular Cross-Linking of Cys^<56> Residues by Bifunctional Dimateimides" Biochemistry. 38-3. 1050-1056 (1998)
[Publications] S.Goto et al.: "Dynamic Structural Features of Macrocyclic Cytochalasin Analogues Responsible for Their Hexose Transport Inhibition" J.Am.Chem.Soc.120-10. 2457-2463 (1998)
[Publications] K.Kogure et al.: "Inhibitory Effects of Pentamethine Trinuclear Cyanine Dyes on ADP/Fe^<2+>-induced Lipid Peroxidation in Rat Liver Mitochondria:Changes in the Mode of Action with the Hydrophobic Nature of the Dyes" Biol.Pharm.Bull.21-2. -183 (1998)
[Publications] Y.Shinohara et al.: "Cationic uncouplers of oxidative phosphorylation are inducers of mitochondrial permeability transition" FEBS Letters. 428. 89-92 (1198)
[Publications] K.Abe et al.: "Isolation and characterization of cDNA encoding rat heart type acetyl-CoA carboxylase" Biochim.Biophys.Acta. 1398. 347-352 (1998)
[Publications] K.Abe et al.: "Effect of Endogenous Nitric Oxide on Energy Metabolism of Rat Heart Mitochondria During Ischemia and Reperfusion" Free Radical Biology and Medicine. 26-3/4. 379-387 (1998)
[Publications] M.Hashimoto et al.: "Expression of the bovine heart mitochondrial ADP/ATP carrier in yeast mitochondria:significantly enhanced expression by replacement of the N-terminal region of the bovine carrier by the corresponding regions of the yeast carriers" Biochim.Biophys.Acta. 1409. 113-124 (1998)
[Publications] 真島英司、寺田弘: "ATPはいかにして膜を透過するか:ループの協調的スウィングによるミトコンドリアADP/ATPキャリアーの機能発現" 生物物理. 38-6. 245-249 (1998)
[Publications] Y.Shinohara et al.: "Quantitative determinations of the steady state transcript levels of hexokinase isozymes and glucose transporter isoforms in normal rat tissues and the malignant tumor cell line AH130" Biochim.Biophys.Acta. 1368. 129-136 (1998)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

エネルギー代謝系のがん細胞特異性を利用した抗がん剤のデザインとその応用

Principal Investigator

寺田 弘 徳島大学, 薬学部, 教授 (00035544)

Research Products

[Publications] E.Majima et al.: "Binding of the Fluorescein Derivative Eosin Y to the Mitochondrial ADP/ATP Carrier:Characterization of the Adenine Nucleotide Binding Site" Biochemistry. 37-1. 424-432 (1998)

[Publications] M.Hashimoto et al.: "Fluctuation of the First Loop Facing the Matrix the Mitochondrial ADP/ATP Carrier Deduced from Intermolecular Cross-Linking of Cys^<56> Residues by Bifunctional Dimateimides" Biochemistry. 38-3. 1050-1056 (1998)

[Publications] S.Goto et al.: "Dynamic Structural Features of Macrocyclic Cytochalasin Analogues Responsible for Their Hexose Transport Inhibition" J.Am.Chem.Soc.120-10. 2457-2463 (1998)

[Publications] K.Kogure et al.: "Inhibitory Effects of Pentamethine Trinuclear Cyanine Dyes on ADP/Fe^<2+>-induced Lipid Peroxidation in Rat Liver Mitochondria:Changes in the Mode of Action with the Hydrophobic Nature of the Dyes" Biol.Pharm.Bull.21-2. -183 (1998)

[Publications] Y.Shinohara et al.: "Cationic uncouplers of oxidative phosphorylation are inducers of mitochondrial permeability transition" FEBS Letters. 428. 89-92 (1198)

[Publications] K.Abe et al.: "Isolation and characterization of cDNA encoding rat heart type acetyl-CoA carboxylase" Biochim.Biophys.Acta. 1398. 347-352 (1998)

[Publications] K.Abe et al.: "Effect of Endogenous Nitric Oxide on Energy Metabolism of Rat Heart Mitochondria During Ischemia and Reperfusion" Free Radical Biology and Medicine. 26-3/4. 379-387 (1998)

[Publications] 真島英司、寺田弘: "ATPはいかにして膜を透過するか:ループの協調的スウィングによるミトコンドリアADP/ATPキャリアーの機能発現" 生物物理. 38-6. 245-249 (1998)

[Publications] Y.Shinohara et al.: "Quantitative determinations of the steady state transcript levels of hexokinase isozymes and glucose transporter isoforms in normal rat tissues and the malignant tumor cell line AH130" Biochim.Biophys.Acta. 1368. 129-136 (1998)

寺田弘徳島大学, 薬学部, 教授 (00035544)