2000 Fiscal Year Annual Research Report
微生物由来の細胞周期阻害剤の単離と作用機作に関する研究
Project/Area Number |
09460058
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Research Institution | RIKEN |
Principal Investigator |
長田 裕之 理化学研究所, 抗生物質研究室, 主任研究員 (80160836)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
掛谷 秀昭 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (00270596)
臼井 健郎 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (60281648)
植木 雅志 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (90312264)
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Keywords | G1期 / 蛋白質合成阻害 / 細胞周期 / Curvularia sp. / 新規化合物 / セスキテルペン / トリコテセン |
Research Abstract |
新規細胞周期阻害物質の単離を目的として、土壌より分離した放線菌及び糸状菌代謝産物のスクリーニングを行った。細胞周期阻害活性は、cdc2 kinase温度感受性変異株tsFT210細胞に微生物抽出液を添加後、フローサイトメータを用いて検定した。その結果、長崎県野母崎付近で採取した糸状菌Curvularia sp.97-F166株の培養液より新規物質cutvularolを単離した。Curvularolは、97-F166株の培養液から、各種カラムクロマトグラフィーを経て、無色針状結晶として得られた。高分解能FAB-MSから、分子量266、分子式C_<15>H_<22>O_4と決定された。^1H及び^<13>C NMRを用いた詳細な構造解析により、トリコテセン骨格に一部類似した新規セスキテルペン化合物であることを決定した。 Curvularolは、高濃度(100μg/ml)でもバクテリア・真菌に弱い抗菌活性しか示さなかったが、各種動物培養細胞に対しては、低濃度(50〜500ng/ml)で強い細胞毒性を示した。放射性前駆体を用いて生体高分子の合成に与える影響を調べた結果、curvularolは、動物細胞の蛋白質合成を阻害することが明らかになった。Curvularolは、tsFT210細胞、src^<ts>-NRK細胞(ラット腎細胞NRKに温度感受性v-srcを導入した細胞)の細胞周期をG1期で停止させた。さらに、50ng/mlの濃度でsrc^<ts>-NRK細胞を癌細胞様形態から正常細胞様形態に復帰させた。
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Research Products
(26 results)
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[Publications] S.Ganesh, et al: "Laforin, defective in the progressive myoclonus epilepsy of Lafora type, is a dual-specifisity phosphatase associated with polyribosomes."Human Mol.Genet.. 9. 2251-2261 (2000)
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[Publications] T.Hamaguchi, et al: "Synthesis and characterijation of a potent and selective protein tyrosine phosphatase inhibitor, 2-[(4-methylthiopyridin-2-yl) methylsulfinyl] benzimidazole."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10. 2657-2660 (2000)
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[Publications] M.Matsumoto, et al: "Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway in osteoclastogenesis mediated by receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL)."J.Biol.Chem.. 275. 31155-31161 (2000)
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[Publications] M.Matsumoto, et al: "Activation of p38 mitogen-activated protein kinase is crucial in osteoclastogenesis induced by tumor necrosis factor."FEBS Lett.. 486. 23-28 (2000)
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[Publications] J.F.Sans-Cevera, et al: "Synthesis and evaluation of microtubule assembly inhibition and cytotoxic of preny lated derivatives of cyclo-L-Trp-L-Pro."Bioorg.Med.Chem.. 8. 2407-2415 (2000)
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[Publications] S.Simizu, et al: "Bcl-2 inhibits calcineurin-mediated Fas ligand expression in antitumor drug-induced baby hamster kidney cells."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 706-714 (2000)
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[Publications] H.Wang, et al: "Synthesis and evaluation of tryprostatin B and demethoxyfumitremorgin C analogs."J.Med.Chem.. 43. 1577-1585 (2000)
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[Publications] M Watabe, et al: "MT-21 is a synthetic apoptosis inducer that directly induces cytochrome crelease from mitochoncdria."Cancer Res.. 60. 5214-5222 (2000)
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[Publications] M.Watabe, et al: "Activation of MST/Krs and c-Jun N-terminal kinases by different signaling pathways during cytotrienin A-induced apoptosis."J.Biol.Chem.. 275. 8766-8771 (2000)
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[Publications] H.Watanabe, et al: "Synthesis of pironetin and related analogs : Studies on structure-activity relationships as tubulin assembly inhibitors."J.Antibiot.. 53. 540-545 (2000)
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[Publications] H.R.Ko, et al: "CRM646-A and -B, novel fungal metabolites that inhibit heparinase."J.Antibiot.. 53. 211-214 (200)
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[Publications] M.Kawatani, et al: "Involvement of protein kinase C-regulated ceramide generation for inostamycin induced apoptosis"Exp.Cell Res.. 259. 389-397 (2000)
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[Publications] S.Simizu & H.Osada: "Mutations of Plk gene lead to instability of Plk protein in human cancer cell lines."Nature Cell Biol.. 2. 852-854 (2000)
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[Publications] T.Sudo, et al: "p62 functions as a p38 MAP kinase regulator."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 269. 521-525 (2000)
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[Publications] M.Maruyama, et al: "Immunolocalization of p38 MAP kinase in mouse brain."Brain Res.. 887. 350-358 (2000)
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[Publications] Y.Honda, et al: "Isolation, and biological properties of a new cell cycle inhibitor, Curvularol, isolated from Curvularia sp. RK97-F166."J.Antibiot.. 54. 10-16 (2001)
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[Publications] K.Togashi, et al: "CRM646-A and thielavin B inhibit telomerase activity."Biosci.Biotech.Biochem.. (in press). (2000)
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[Publications] M Sodeoka, et al: "Synthesis of a tetronic acid library focused on inhibitors of tyrosine and dual-specificity protein phosphatases and its evaluation regarding VHR and Cdc25B inhibition."J.Med.Chem.. (in press). (2000)
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[Publications] 渡部正彦 他: "Effect of microgravity on cell proliferation signal."日本マイクログラビティ応用学会誌. 17. 87-90 (2000)
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[Publications] 長田裕之 他: "進化する抗がん剤「第4回がん分子標的治療研究会」見聞録"化学と生物. 38. 799-803 (2000)
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[Publications] 長田裕之 他: "微小管機能に関与するタンパク質とその低分子阻害剤Microtubule proteins and chemical inhibitors"バイオサイエンスとインダストリー. 58. 35-38 (2000)
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[Publications] 臼井健郎&長田裕之: "微小管に作用するアルカロイド化合物新しい微小管作用薬開発のリード化合物としての可能性"化学と生物. 39. 79-81 (2001)
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[Publications] 鶴尾隆 他: "分子標的阻害に基づく癌治療"Cancer up to date. 3. 2-9 (2001)
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[Publications] H.Osada, et al: "Bioprobes"Springer : Ed.H.Osada. 319 (2000)
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[Publications] 長田裕之(分担): "癌治療の新たな試み新編II「癌化学療法の新しい分子標的DNA傷害と修復」"医薬ジャーナル社:西條長宏 編. 414 (2000)
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[Publications] 掛谷秀昭,長田裕之(分担): "科学技術予測レポート「バイオプローブの開発動向と将来性」"日本能率協会. 531 (2000)