1997 Fiscal Year Annual Research Report
造血因子受容体を介する血球の増殖・分化・腫瘍化の分子機構
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09470231
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
金倉 譲 大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北山 等 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
池田 弘和 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
松村 到 大阪大学, 医学部, 助手 (00294083)
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| Keywords | 造血因子 / 受容体 / 増殖 / 分化 / 腫瘍 / トロンボポエチン / c-kit / c-mpl |
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| Research Abstract |
造血因子の作用は特異的受容体を介して発揮されるが、その中でもc-kit(stem cell factor受容体)とc-mpl(トロンボポエチン受容体)は構成的造血に関与する受容体である。
c-kitレセプターチロシンキナーゼ(KIT)はリガンド依存性に活性化され、造血幹細胞、マスト細胞、生殖細胞、色素細胞や消化管のカハール介在細胞の増殖・分化に必須のシグナルを伝達する。一方、我々はc-kit遺伝子に恒常的活性化(機能獲得gain-of-function)変異が存在することを見い出した。現在までに、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、mastocytoma、急性骨髄性白血病患者から、c-kit恒常的活性化変異が検出されているが、そのhot spotはのkinase領域のAsp816である。一方、jaxtamembrane領域のc-kit活性化変異にはhot spotは見い出されていないが、消化管のペースメカ-を担っているカハール細胞由来のヒト消化管ストローマ腫瘍から高率に検出されることが明らかとなった。現在、野性型KITならびに活性化変異KITの細胞内領域のTyr残基をPheに置換したミュータントを作製し、細胞増殖や腫瘍化に必須の細胞内シグナル伝達系を解析中である。
一方、c-mplに関しては、急性骨髄性白血病(AML)細胞では約半数の症例でトロンボポエチン(TPO)受容体(c-mpl)の発現が認められるが、本態性血小板血症ではc-mplの発現が著明に低下していることを見い出した。AML細胞の過剰増殖や分化にもTPO/c-mplシステムが関与しているが、巨核芽球性白血病細胞を用いてTPOによる巨核球細胞への分化機構を解析した。その結果、TPOによる巨核球への最終分化には、STAT5の活性化と活性化STAT5によるp21^<WAF1/Cip1>の発現誘導が関与していることを明らかにした。
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[Publications] Matsumura,I., et al.: "Thrombopoietin-induced differentiation of a human megakaryoblastic leukemia cell line,CMK,involves transcriptional activation of p21^<WAF1/Cip1> by STAT5." Mol.Cell.Biol.17. 2933-2943 (1997)
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[Publications] Endo,T.A., et al.: "A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases." Nature. 387. 921-924 (1997)
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[Publications] Oritani,K., et al.: "Matrix glycoprotein SC1/ECM2 augments B lymphopoiesis." Blood. 90. 3404-3413 (1997)
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[Publications] Horikawa,Y., et al.: "Markedly reduced expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia." Blood. 90. 4031-4038 (1997)
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[Publications] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)
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[Publications] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo:structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18(in press). (1998)
