1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09480168
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 敏明 大阪医科大学, 医学部, 助手 (00257841)
西澤 幹雄 関西医科大学, 医学部, 講師 (40192687)
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| Keywords | ノックアウトマウス / グルタミン酸受容体 / プロスタグランジンD合成酵素 / プロスタグランジンD_2 / プロスタグランジンE_2 / プロスタグランジンF_2α / 痛覚過敏反応 / アロディニア |
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| Research Abstract |
これまで、我々を含め世界の研究室は、受容体の作動薬や拮抗薬、さらに酵素の阻害剤を用いて痛みの作用機構の解析を進めてきた。最近、発生工学的手法により、ある特定の生体因子を欠損させたノックアウトマウスを作製することが可能となり、より直接的に生体因子の関与を解明することが可能となってきている。我々は、マウス脊髄腔内に投与したプロスタグランジン(PG)が、侵害性刺激による痛覚過敏反応だけでなく、触覚などの非侵害性刺激による痛覚(アロディニア)を長期間誘発すること、これらの痛覚反応は例えば、PGD_2→PGD受容体→サブスタンスP→痛覚過敏反応、PGE_2→PGE受容体→グルタミン酸→一酸化窒素(NO)→痛覚過敏反応とアロディニアという作用機序で誘発されることを薬理学的に明らかにしている。今年度はグルタミン酸NMDA受容体やPGD合成酵素のノックアウトマウスを用いて研究を行い以下の知見を得た。
1)グルタミン酸NMDA受容体ノックアウトマウスではPGE_2による痛覚過敏反応が消失したのに対し、PGD_2による痛覚過敏反応は消失しなかった。
2)2種類のNMDA受容体εサブユニットノックアウトマウスを用いて、初めてPGE_2とPGF_2αのアロディニアはいずれもNMDA受容体を介するものの、前者はε1、後者はε4を介しており異なる反応経路を介することを初めて示した。
3)PGE_2のアロディニアがPGD_2で抑制されるが、PGF_2αのアロディニアは抑制されないこと、
4)PGD合成酵素のノックアウトマウスではPGE_2のアロディニアがみられず、極微量のPGD_2を髄腔内投与することにより、PGE_2のアロディニアがみられるようになったことから、PGD_2はアロディニア誘発の調節因子として重要な役割をすることが明らかになった。
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[Publications] Minami,T.: "Absence of prostaglandin E_2-induced hyperalgesia in NMDA receptorε subunit knockout mice." Br.J.Pharmacol.120. 1522-1526 (1997)
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[Publications] Hara,N.: "Characterization of nociceptin hyperalgesla and allodynia in conscious mice." Br.J.Pharmacol.121. 401-408 (1997)
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[Publications] Ezashi,T.: "Genomic prganization and characterization of the gene encoding bovine prostaglandin F_2α receptor." Gene. 190. 271-278 (1997)
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[Publications] Minami,T.: "Inhibition of nociceptin-induced allodynia in conscious mice by prostaglandin D_2." Br.J.Pharmacol.122. 605-610 (1997)
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[Publications] Okuda-Ashitaka,E.: "Nocistatin:a peptide blocking nociceptin action in pain transmission." Nature. (in press).
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[Publications] Sakai,M.: "Prostaglandin E_2 induced nitric oxide release from rat spinal cord." Br.J.Pharmacol.(in press).
