1998 Fiscal Year Annual Research Report
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09480168
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 敏明 大阪医科大学, 医学部, 助手 (00257841)
西澤 幹雄 関西医科大学, 医学部, 講師 (40192687)
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| Keywords | ノックアウトマウス / アロディニア / 痛覚過敏反応 / プロスタグランジンD_2 / プロスタグランジンE_2 / GABA / オピオイド / プロスタグランジンD合成酵素 |
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| Research Abstract |
末梢組織の慢性炎症や神経損傷など病的状況下において、熱などの侵害性刺激に対する感受性が亢進する痛覚過敏反応だけでなく、本来痛みを誘発しない触覚刺激により痛み(アロディニア)が誘発される。遺伝子工学の急速な実験技術の進歩により、サブスタンスPやグルタミン酸が急性痛や痛覚過敏反応の発症に関与することが明らかとなったが、アロディニアに関しては、どのような生体因子が関与するのかという基本的な問題も不明であった。これまで、我々が確立したin vivoのアロディニアモデルを用いて薬理学的にアロディニアの発症機構を解明してきた。今回、当該モデルをPG(プロスタグランジン)合成酵素やPC受容体ノックアウトマウスに適用し、以下の知見を得た。
脳型PGD合成酵素のノックアウトマウスでは、PGD_2とPGE_2による痛覚過敏反応は影響されなかったのに対し、PGE_2によるアロディニアが誘発されず、fgオーダーのPGD_2をPGE_2と同時投与することによりPGE_2のアロディニアを誘発することができた。これらの結果は極微量のPGD_2がPGE_2のアロディニアの誘発に必要であること、PGD_2はpgオーダーではPGE_2のアロディニアの誘発を抑制することから、PGD_2は2相性にアロディニアの誘発に関与することがノックアウトマウスを用いることで明らかになった。さらに、PGD_2の作用には、抑制性のアミノ酸GABAが関与する可能性が示唆された。現在、他のPG合成酵素やPG受容体についても検討を加え、次々と新しい知見が得られつつある。これまでPGは末梢組織、オビオイド系は中枢神経系で痛覚反応に関与すると考えられてきた。我々は最近、新規ペプチド・ノシスタチンの単離・同定に成功し、その受容体のクローニングを進めている。発生工単的手法を駆使して、PGとオビオイド系がいずれも脊髄レベルにおいてアロディニアの発生機構に関与していることを物質レベルで明らかにしつつある。
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[Publications] Okuda-Ashitaka,E.: "Nocistatin,a peptide that blocks nociceptin action in pain transmission." Nature. 392. 286-289 (1998)
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[Publications] Sakai,M.: "Prostaglandin E_2 induced nitric oxide release from rat spinal cord." Br.J.Pharmacol.123. 890-894 (1998)
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[Publications] Minami,T.: "Anti-nociceptive responses produced by human counterpart of nocistatin." Br.J.Pharmacol.124. 1016-1018 (1998)
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[Publications] Nicol,B.: "Nocistatin reverses nociceptin inhibition of glutamate release from rat brain slices." Eur.J.Pharmacol.356. R1-R3 (1998)
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[Publications] Eguchi,N.: "Lack of tactile pain(allodynia)in lipocalin-type prostaglandin D synthase-dificient mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 726-730 (1999)
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[Publications] Minami,M.: "Involvement of primary afferent C-fibers in touch-evoked pain(allodynia)induced by prostaglandin E_2." Eur.J.Neurosci.(in press). (1999)
