シクロスポリン及びタクロリムスによる振戦・けいれんの発現機序

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09672328
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 片岡 泰文 九州大学, 医学部, 助教授 (70136513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大石 了三 九州大学, 医学部, 教授 (90112325)
• Keywords: 免疫抑制剤 / シクロスポリン / 副作用 / 振戦 / けいれん / 中枢性セロトニン / GABA

Research Abstract

免疫抑制剤のcyclosporine A(CYA)及びtacrolimus(TCL)は、腎・肝・膵機能障害のみならず、中枢神経系障害の副作用を発現する。特に振戦・けいれんが最も多い。そこで、CYA及びTCLの中枢毒性である振戦・けいれんの発現機序を明らかにすることを目的として行動薬理学的及び神経化学的実験を行った。(1)マウスにCYA(50mg/kg)を単回あるいは連続投与(1日1回、7日間)すると、harmine振戦は増大したが、oxotremorine振戦は変化しなかった。(2)CYAの単回及び連続投与は、マウス脳セロトニン代謝回転を高進したが、ノルアドレナリンとドパミンのそれには影響しなかった。以上、CYAはセロトニン神経を活性化することにより振戦を発現することが示唆された。(3)マウスにCYAの単回投与すると、GABA拮抗薬、bicuculline(脳室内投与)誘発けいれんは増大したが、グルタミン酸拮抗薬のそれは変化しなかった。(4)CYAの単回投与は、マウス脳GABA代謝回転を抑制した。(5)CYA(1μM)を24時間反応させたラット培養小脳顆粒細胞において、[3H]muscimol結合の阻害が認められた。以上、CYAのけいれん発現にGABA神経活性とその受容体阻害によるGABA神経伝達の抑制が関与することがわかった。また、この阻害はCYAによるセロトニン神経活性の高進にも寄与していることが推測される。
本研究は、免疫抑制剤の振戦・けいれん発現に関してセロトニン神経活性の高進と特にGABA神経伝達の阻害が重要な役割を演じている可能性を提起するものである。

Research Products

• [Publications] H. Shuto: "Enhancement of serotnergic neural activity contributes to cyclosporine-induced tremors in mice" Eur. J. Pharmacol.341. 33-37 (1998)
• [Publications] H. Shuto: "Inhibition of GABA system involved in cyclosporine-induced convulsions" Life Sci.in press. (1999)