生体リズム障害動物モデルの開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09672330
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 大戸 茂弘 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (00223884)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樋口 駿 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (40218699)
• Keywords: 生体リズム / 時間薬理学 / 薬物動態 / インターフェロン / 視交叉上核 / マウス

Research Abstract

多くの薬物でその効果や毒性は、24時間周期のサーカディアン(概日性)サイクルのどの時点で投薬するかによって変化する。薬物の中には、サーカディアンリズムに影響を与えるものがあり、その結果として病気や生理機能の変化が発生する。私はサーカディアンリズムに関わる「体内時計」を調節する遺伝子の発現に、薬物が与える影響を検討した。通常、夜行性であるマウスの運動量や体温には活動期(暗期)に高値を示す有意な日周リズムが認められた。一方、インターフェロンを反復的に投与すると、マウスの運動量や体温の日周リズムのピークは約半分程度に低下し、有意な日周リズムは消失した。また末梢組織や体内時計の本体である脳の視交叉上核における時計遺伝子(Per1,Per2,Per3など)のmRNAの発現にも有意な日周リズムが認められた。一方、インターフェロンを反復的に投与すると、時計遺伝子の日周リズムのピークは約半分程度に低下し、有意な日周リズムは消失した。さらに、光によって体内時計がリセットされる機能もインターフェロンによって影響された。以上の結果は、薬物が体内時計機能の異常を引き起こすこと、そして、このような有害反応は投薬スケジュールを最適化することで避けることができ、またそうすべきであることを示している。また生体リズム障害動物モデルを作成することに成功した。

Research Products

• [Publications] Shigehiro Ohdo et al: "Basis for dosing time-dependent changes in the antiviral activity of interferon-α in Mice."The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294・2. 488-493 (2000)
• [Publications] Shigehiro Ohdo et al: "Changing the dosing schedule minimizes the disruptive effects of interferon on clock function"Nature Medicine. 7・3. 356-360 (2001)