1998 Fiscal Year Annual Research Report
PCBの薬物代謝酵素誘導効果発現における3-メチルスルホン代謝物の役割とその毒性
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09680531
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Research Institution | University of Shizuoka |
Principal Investigator |
加藤 善久 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (90161132)
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Keywords | non-planar PCB / メチルスルホン代謝物 / coplanar PCB / mono-ortho-置換 PCB / 薬物代謝酵素 / 酵素誘導 / PB型誘導作用 / ラット |
Research Abstract |
本研究では、PCBの薬物代謝酵素誘導効果発現における3-メチルスルホン(3-MeSO_2)代謝物の役割とその毒性を評価する目的で、健常人の肝臓及び脂肪組織、多数の野生ホ乳動物の組織中に比較的高濃度に蓄積が認められる2,2′,4,5,5′-pentachlorobiphenyl(pentaCB)(non-planar PCB)の3-及び4-MeSO_2誘導体、3,3´,4,4′-tetraCB(coplanar PCB)、2,3,3′,4,4′-pentaCB、2,3′,4,4′,5-penTACB及び2,3,3′,4,4′,5-hexaCB(mono-ortho-置換PCB)の2-及び3-MeSO_2誘導体を合成した。 既に、我々は、2,2′,4,5,5′-pentaCBの3-MeSO_2誘導体が、雄性ラットにおいて極めて強力なphenobarbital(PB)型の肝薬物代謝酵素誘導作用を有することを報告している。今回、2,2´4,5,5′-pentaCBを胆管カニュレーション処置及び抗生物質処置した雄性ラットに腹腔内投与し、この時の肝臓中3-MeSO_2濃度の変化及び酵素誘導効果との関係から、2,2´,4,5,5´-pentaCBの酵素誘導作用は、母化合物の作用ではなく、3-MeSO_2代謝物が作用本体となって起こることを明らかにした。 また、この3-MeSO_2誘導体は雌性ラットに対してもPB型誘導作用を示し、酵素誘導能には雌雄差がないこと、4-MeSO_2誘導体は雌においても酵素誘導を示さないことを明らかにした。この3-MeSO_2体は雌性ラットにおいても酵素誘導作用が著しく強いことから、雄性ラットの場合と同様に母化合物の酵素誘導作用に3-MeSO_2代謝物が関与していることが推察された。 一方、coplanar PCB及び3種類のmono-ortho-置換PCBの2-及び3-MeSO_2誘導体を投与すると、cytochromes P450、b_5量及びaminopyrine、benzo[a]pyrene代謝活性に対する増加割合は、non-planar PCB(PB型)の3-MeSO_2誘導体に比較してわずかであるか、それらの酵素活性に増加は認められなかった。このことから、coplanar PCB(3-MC型)及びmono-ortho-置換PCB(混合型)の薬物代謝酵素誘導作用には、そのMeSO_2代謝物の関与はないか、小さいことが示唆された。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Yoshihisa Kato: "Evidence that 3-methylsulfonyl metabolite of 2, 2', 4, 5, 5'-pentachlorobiphenyl is causative substance of induction of hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes by the parent compound in rats" Jpn.J.Toxicol.Environ.Health.44. P40 (1998)
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[Publications] Yoshihisa Kato: "Induction of hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes by 3-methylsulfonyl-2, 2', 4', 5, 5'-pentachlorobiphenyl in female rats" Jpn.J.Toxicol.Environ.Health.44. P41 (1998)
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[Publications] Yoshihisa Kato: "Reduction of thyroid hormone levels by methylsulfonyl metabolites of polychlorinated biphenyl congeners in rats" Arch.Toxicol.72. 541-544 (1998)
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[Publications] Koichi Haraguchi: "Hydroxylation and methylthiolation of mono-ortho-substituted polychlori-nated biphenyls in rats: Identification of metabolites with tissue affinity" Chem.Res.Toxicol.11. 1508-1515 (1998)
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[Publications] Yoshihisa Kato: "Contribution of methylsulfonyl metabolitse of 2, 2', 4, 5, 5'-pentachlorobiphenyl to the heme metabolic enzyme induction by the parent compound in rat liver" Organohalogen Compounds. 37. 131-134 (1998)
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[Publications] Yoshihisa Kato: "Reduction of thyroid hormone levels by methylsulfonyl metabolites of polychlorinated biphenyl congeners in rats" Organohalogen Compounds. 37. 245-248 (1998)