トランスジェニックマウスを用いた特発性間質性肺炎の発症機構とその制御に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09770432
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 末岡 榮三朗 埼玉県立がんセンター, 研究所, 研究員 (00270603)
• Keywords: 間質性肺炎 / 炎症性サイトカイン / TNF-α / IL-1β / IL-6 / トランスジェニックマウス / 緑茶抽出物 / 肺繊維症

Research Abstract

ヒト特発性間質性肺炎の中心的メディエーターは、THF-αと考えられている。肺にTNF-αを特異的に高発現するSPC-TNF-αトランスジェニックマウスを用い、TNF-αによって誘導されるサイトカインネットワークの活性化と、特発性間質性肺炎発症との関連を、分子生物学的に解明することを目的とした。更に、このマウスモデルを用いて、ヒト特発性間質性肺炎の予防及び治療法の検討を行った。本年は最終年度であるので2年間の研究成果について記述する。
1) SPC-TNF-αトランスジェニックマウスは、生後一ヶ月がら、進行性の間質性肺炎を発症した。肺の組織学的変化を経時的に解析すると、(1)リンパ球が間質へ浸潤する第1期、(2)マクロファージの浸潤が加わる第2期、(3)肺胞上皮細胞の増殖と肺胞腔内へのマクロファージの浸潤を伴う第3期、の3つの病期に分類することができた。
2) 上記3つのステージを、サイトカインネットワークの活性化について解析した。第1期では、TNF-αの恒常的高発現に続いて、IL-6及びIL-lβの発現が亢進し、第2期から第3期にかけてはIL-6の発現亢進が著しかった。したがって、間質性肺炎の進展には、TNF-αとIL-6が深く関与していると考えられる。
3) 緑茶はTNF-αの遺伝子発現とTNF-αの遊離を抑制することを見いだしている。間質性肺炎の予防を目的として、SPC-TNF-αトランスジェニックマウスに緑茶抽出物を投与した。0.1%緑茶抽出物を4ヶ月間マウスに投与すると、肺でのTNF-αの産生は約30%抑制された。現在、緑茶による間質性肺炎の抑制機構を解明するため、組織学的解析を行っている。発症の予測が難しいヒト間質性肺炎に対して、緑茶のようにTNF-αの産生抑制作用を持ちながら毒性のない化合物を投与することは、ヒト間質性肺炎の新しい予防法にな杢と考える。

Research Products

• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1 as a new marker of early detection for human lung cancers" Cancer Res.(in press). (1999)
• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Association of MTG8 (ETO/CDR), a leukemia-related protein, with serine/threonine protein kinases and heat shock protein HSP90 in human hematopoietic cell lines" Jpn.J.Cancer Res.90. 60-68 (1999)
• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Anticancer activity of morphine and its synthetic derivative, KT-90, mediated through apoptosis and inhibition of NF-kB activation" Biochem.Biophys.Res.Commun.252. 566-570 (1998)
• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Tumourigenicity of MTG8, a leukaemia-related gene, in concert with v-Ha-ras gene in BALB/3T3 cells" Br.J.Haematol.101. 737-742 (1998)
• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Molecular pathogenesis of interstitial pneumonitis with TNF-α transgenic mice" Cytokine. 10. 124-131 (1998)
• [Publications] Sueoka,E.,et al.: "Expression of the tumor necrosis factor α gene and early respons genes by nodularin, a liver tumor promoter, in primary cultured rat hepatocytes" J.Cancer Res.Clin.Oncol.123. 413-419 (1997)