2010 Fiscal Year Annual Research Report
ビタミンD及びリトコール酸の受容体であるビタミンD受容体のリガンド選択的作用機構
Project/Area Number |
09J03828
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Research Institution | Nihon University |
Principal Investigator |
石澤 通康 日本大学, 医学部, 特別研究員(DC1)
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Keywords | ビタミンD / リトコール酸 / 胆汁酸 / ビタミンD受容体 / ビタミンD受容体欠損マウス / 大腸がん / 核内受容体 / カルシウムチャネル |
Research Abstract |
リガンド依存性転写因子ビタミンD受容体(VDR)のリガンド選択的作用機構解明を目的とし、細胞及び動物での研究を進めた。(1)細胞での研究:先行研究では腸管由来細胞株において、VDR標的遺伝子transient receptor potential vanilloid 6 (TRPV6)の転写誘導パターンが活性型ビタミンD_3と胆汁酸lithocholic acid (LCA)誘導体において異なることを見出した。昨年度までに、p38阻害剤はTRPV6遺伝子選択的に転写誘導を阻害することを明らかにした。本年度はTRPV6プロモーター活性に対するp38阻害剤の効果を検討した。活性型ビタミンD_3依存性プロモーター活性に対してp38阻害剤の効果は軽微であった。TRPV6転写に対するタンパク質合成の関与を検討するため、シクロヘキシミド処理を行ったところ、TRPV6転写は顕著に抑制された。(2)動物での研究:先行研究では、マウスにおいて1αヒドロキシビタミンD_3と同程度に、LCA誘導体はVDR標的遺伝子Cytochrome P450 24al (Cyp24al)を誘導したが、Trpv6の転写誘導と血中カルシウム濃度上昇は見られなかった。昨年度は、マウスCyp24alのVDR標的臓器における転写誘導を評価し、活性型ビタミンD_3の効果が十二指腸及び空腸で強く、LCAの効果は回腸で最も強いことを示した。本年度は、Vdrヘテロ及びホモ欠損マウスを用い、回腸での網羅的遺伝子解析を行った。LCA選択的なVDR標的遺伝子の候補遺伝子について、野生型マウスとVdr欠損マウスに活性型ビタミンD_3又はLCAを投与し、リガンド依存性発現変化と、VDR依存性発現変化を評価した。本研究成果は、胆汁酸代謝関連の病態機構解明に有用である。
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Research Products
(1 results)