2010 Fiscal Year Annual Research Report
論理的デザインに基づく新規LXRサブタイプ選択的リガンドの包括的創製
Project/Area Number |
09J09855
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
青山 惇 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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Keywords | 核内受容体 / Transactivation / Transrepression |
Research Abstract |
本年度は昨年度に引き続き、申請書記載事項の応用的研究を進めてきた。これまでに創製しているLXRリガンドに関してLPS誘導IL-6産生抑制活性を指標にTransrepression活性を検証し、Transrepression活性が強力なAA29を見出したことを報告している。そこで、AA29を新たなリード化合物に設定し、X線情報を再度精査することでTransactivation活性の低下にともなうTransrepression作用選択性の付与を期待した化合物をデザインし(Transactivation活性に重要であるとされるリガンド-受容体の相互作用が明らかとされているので、この相互作用が生じないような置換基へと変換した。)、合成、活性評価を行った。その結果、いくつかのTransrepression作用選択的リガンドの創製に成功した。さらに、得られたリガンドのLXR依存性を検証するためにノックアウトマウス由来の細胞を用いた実験を行った。現段階では2つあるサブタイプのうちの一方のノックアウトでしか検証していないので不完全ではあるが、ある程度の結果を得ている。ダブルノックアウトマウスを用いた実験を行うべく現在準備しているところである。また、高活性化を指向した展開も進めており、ここでもX線情報を参考にし、これまでにはない新たな骨格を有する化合物を創製してきた。 以上のように本年度は新規のリガンド創製を中心に進める中で、得られたリガンドの性質を理解するための生物学的な実験を合わせて行ってきた。
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Research Products
(4 results)