1998 Fiscal Year Annual Research Report

c-junがん遺伝子産物の活性を制御するSAPK/JNKシグナル伝達系の解析

Research Project

Project/Area Number	10151211
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	仁科博史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	星野真一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (40219168) 堅田利明東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
Keywords	癌遺伝子 / c-jun / ストレス / アポトーシス / SAPK / JNK / シグナル伝達 / T細胞活性化 / 胎児肝形成
Research Abstract	c-jun遺伝子産物の活性を制御するMAPキナーゼファミリーのSAPK/JNK系は、DNA損傷、紫外線照射、熱ショック、虚血、炎症性サイトカインなどの様々なストレス刺激によって活性化されることから、発がんやストレス応答、アポトーシスに関与する主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている。私どもはこれまでに、SAPK/JNKの活性化を直接制御するキナーゼ,SEK1(JNKK1/MKK4)の遺伝子破壊実験を行い、新規SAPK/JNK活性化因子SEK2/MKK7の単離・同定や、SAPK/JNK系がT細胞の活性化や生存維持、またマウスの個体発生における器官形成にも深く関与することを明らかにしてきた。本研究では、SAPK/JNK系の免疫応答及びマウス発生についてさらなる解析を行い、以下の知見を得た。 1.in vitroで抗CD3抗体とIL-2で末梢T細胞を活性化し、再度抗CD3抗体で刺激すると、このT細胞はアポトーシスを引き起こす。SEK1を欠損するT細胞は野生型と比べてアポトーシスの亢進が観察された。興味深いことに、抗CD3抗体で誘導される抗アポトーシス分子であるBcl-X_Lの発現がSEK1欠損T細胞では低下しており、SEK1が生存シグナルを伝達している可能性が示唆された。2.SEK1欠損T,B細胞を有するキメラマウスの解析から、ウイルスに対する個体全体の免疫系は、SEK1欠損によってほとんど影響を受けないこと、この原因としてSEK2/MKK7による相補機能が示唆された。3.ノックアウトマウスの解析から、SEK1欠損マウスは肝臓形成不全により、胎生期12.5日で致死になることが明らかになった。肝実質細胞の増殖・分化の低下とその後のアポトーシスの抗進が観察され、これが肝臓の形成不全の原因であることが示唆された。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] H.Yoshida,et al.: "The transcription factor NF-ATc1 regulates lymphocyte proliferation and Th2 cytokine production." Immunity. 8. 115-124 (1998)
[Publications] K.-D.Fischert,et al.: "Vav is a regulator of cytoskeletal reorganization mediated by the T-cell receptor." Current Biology. 8. 554-563 (1998)
[Publications] T.Sasaki,et al.: "Activation of c-Jun N-terminal kinase(JNK)by lysophosphatidic acid in Swiss 3T3 fibroblasts." J.Biochem.124. 934-939 (1998)
[Publications] H.Nishina,et al.: "Impaired TCR-mediated apoptosis and Bcl-XL expresssion in T cells lacking the stress kinase activator SEK1/MKK4." J.Immunol.161. 3416-3420 (1998)
[Publications] H.Nishina,et al.: "Defective liver formation and liver cell apoptosis in mice lacking the stress signaling kinase SEK1/MKK4." Development. 126. 505-516 (1999)
[Publications] 仁科博史: "SAPK/JNK系の生理的役割ノックアウトマウスを用いたSEK1/MKK4の機能解析" 実験医学. 17. 113-118 (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

c-junがん遺伝子産物の活性を制御するSAPK/JNKシグナル伝達系の解析

Principal Investigator

仁科 博史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)

Research Products

[Publications] H.Yoshida,et al.: "The transcription factor NF-ATc1 regulates lymphocyte proliferation and Th2 cytokine production." Immunity. 8. 115-124 (1998)

[Publications] K.-D.Fischert,et al.: "Vav is a regulator of cytoskeletal reorganization mediated by the T-cell receptor." Current Biology. 8. 554-563 (1998)

[Publications] T.Sasaki,et al.: "Activation of c-Jun N-terminal kinase(JNK)by lysophosphatidic acid in Swiss 3T3 fibroblasts." J.Biochem.124. 934-939 (1998)

[Publications] H.Nishina,et al.: "Impaired TCR-mediated apoptosis and Bcl-XL expresssion in T cells lacking the stress kinase activator SEK1/MKK4." J.Immunol.161. 3416-3420 (1998)

[Publications] H.Nishina,et al.: "Defective liver formation and liver cell apoptosis in mice lacking the stress signaling kinase SEK1/MKK4." Development. 126. 505-516 (1999)

[Publications] 仁科 博史: "SAPK/JNK系の生理的役割 ノックアウトマウスを用いたSEK1/MKK4の機能解析" 実験医学. 17. 113-118 (1999)

仁科博史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)

[Publications] 仁科博史: "SAPK/JNK系の生理的役割ノックアウトマウスを用いたSEK1/MKK4の機能解析" 実験医学. 17. 113-118 (1999)