成人T細胞白血病に対する遺伝子工学を用いた治療の開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10153255
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 松岡 雅雄 熊本大学, 医学部付属病院, 講師 (10244138)
• Keywords: 成人T細胞白血病 / HTLV-1 / アポトーシス / Fas抗原 / Fasリガンド / メチル化

Research Abstract

腫瘍性血液疾患の中でも最も予後不良である成人T細胞白血病(ATL)の新しい治療法の開発につながる研究を目指している。ATL細胞は活性化Tリンパ球の性質を有しておりFas-FasL系の活性化によってアポトーシスを効率よく誘導できることよりFas-FasL系のシグナルを介した治療法の開発を行う。
1) ATL細胞はTPA,ConA刺激によってもFasLの発現誘導が認められずFasL遺伝子の発現抑制が起こっていると考えられる。我々はFasL遺伝子にメチル化が起こっていることをMethylation-speciflc PCRで証明した。また脱メチル化を起こす5-aza-2'-deoxycytidine(5-Aza-CdR)で処理するとFasLの発現誘導が認められ、この発現はTPAなとの刺激で相加的に増強された。
2) 5-ka-CdRによりFasL遺伝子を発現させたATL細胞株ではアポトーシスが誘導されることをAnnexinVを使った解析で明らかにした。また、このアポトーシスはFas-Fc chimeraによって抑制されることよりFas-FasL系のシグナルが、このアポトーシスに関与していることが示された。
3) ATL細胞においてはFasL遺伝子のメチル化に加えてp16遺伝子のメチル化も高率に(89%)存在しており脱メチル化を起こす5-Aza-CdRがp16遺伝子の再発現と増殖抑制を起こすことを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Arai M,他5名: "Expression of FAP-1(Fas associated phosphatase)and resistance to Fas-mediated apoptosis in T cell lines derived from human T cell leukemia virus type 1-associated myelopath/tropical spastic paraparesis patients." AIDS Res Human Retrovuruses. 14. 261-267 (1998)
• [Publications] Tamiya S.他3名: "Mutation of CD95(Fas/Apo-1)genes in adult T-cell leukemia cells." Blood. 91. 3935-3942 (1998)
• [Publications] Inoue M.他4名: "Characterization of mRNA expression of IkappaB alpha and NF-KappaB subfamilies in primary adult T-cell leukemia cells." Jpn.J.of Cancer Res.89. 53-59 (1998)
• [Publications] Oshima K.他8名: "Random integration of HTLV-I provirus;increasing chromosomal instability." Cancer Lettes. 132. 203-212 (1998)
• [Publications] Etoh K-I,他8名: "Rapid quantification of HTLV-I provirus load:detection of monoclonal proliferation of HTLV-I-infected cells among blood donors." Int.J.Cancer. (in press). (1998)