1999 Fiscal Year Annual Research Report
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10218202
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平田 恭信 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70167609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 越 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40313134)
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| Keywords | アドレノメデュリン / cGMP / cAMP / アポトーシス / NO |
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| Research Abstract |
アドレノメデュリン(AM)の血管拡張作用にNO-GMP系が関与するか否かは異論が多い。ラットにおいて伝導血管である大動脈と抵抗血管の反応性を反映する単離腎の灌流系を用いて、AMの血管作用における内皮由来NOとcGMPの関与の程度を調べた。ラット胸部大動脈におけるAMによる用量依存性の血管拡張は、内皮剥離によって減弱した。cGMP特異的phosphodiesterase(PDE)害薬であるE-4021の存在下ではAMの血管拡張作用は増強された。またE-4021はアセチルコリンによる血管拡張も増強した。AMあるいはアセチルコリンの血管拡張作用に対するE-4021の作用は内皮剥離標本では認められなかった。灌流腎においてもAMの血管拡張作用はE-4021の投与により、いずれの濃度でも増強された。AMはNOを遊離させたが、その遊離速度はE-4021によって変化しなかった。E-4021がAMによる血管拡張を増強したことより、AMの作用の一部はNO-cGMP系に依存していることが示された。
AMは血管壁から分泌されて血管緊張の調節ばかりでなく細胞増殖や分化の調節にも関与していると考えられている。我々はAMの内皮細胞のアポトーシスに及ぼす影響を検討した。ヒト臍帯静脈の内皮細胞は血清除去培地で培養するとアポトーシスを生ずる。AMを投与すると用量依存的に核濃縮および細胞死を減少させた。しかしAMはBcl2を変化させなかった。cAMPアナログや細胞内cAMP増加作用を有する物質には抗アポトーシス作用は見られなかった。LNAMEの存在下ではAMのこの作用は抑制された。1〜10μMのニトロプルシッドソーダは抗アポトーシス作用を示した。このニトロプルシッドソーダの作用は可溶性グアニリルシクラーゼの阻害で変化せず、また8-br-cGMPにも抗アポトーシス作用は認められなかった。これらのことからAMおよびNOは内皮細胞のアポトーシスをcGMP比依存性に抑制すると考えられる。
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[Publications] Matsumoto A, Hirata Y: "The effect of nitric oxide on gas exchange in patients with congestive heart failure"Ann Intern Med. 130. 40-44 (1999)
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[Publications] Kakoki M, Hirata Y: "Effects of vasodilatory β-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney"Hypertension. 33. 467-471 (1999)
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[Publications] Hayakawa H, Hirata Y: "Role of nitric oxide-cGMP pathway in adrenomedullin-induced vasodilation in rat"Hypertension. 33. 689-693 (1999)
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[Publications] Kakoki M, Hirata Y: "Effects of hypertension, diabetes mellitus and hypercholesterolemia on endothelin type B receptor-mediated nitric oxide release from rat kidney"Circulation. 99. 1242-1248 (1999)
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[Publications] Nagata D, Hirata Y: "Hypoxia-induced adrenomedullin production in the kidney"Kidney Int. 55. 1259-1267 (1999)
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[Publications] Sata M, Hirata Y: "Adrenomedullin and nitric oxide inhibit human endothelial cell apoptosis via a cGMP-independent mechanism"Hypertension. (in press).
