ベスナリノンを用いた頭頚部癌の分化・アポトーシス誘導療法に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10307051
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐藤 光信 徳島大学, 歯学部, 教授 (00028763)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 秀夫 徳島大学, 歯学部, 助教授 (30116131)
• Keywords: ベスナリノン / 唾液腺癌細胞 / p21^<Waf1> / TSC-22 / 転写活性化能 / 抗腫瘍効果 / 5-Fluorouracil / p27^<Kip1>

Research Abstract

1.ヒト唾液腺癌細胞TYSを分化誘導剤ベスナリノン(3,4-dihydro-6-[4-(3,4)-dimethyoxybenzol-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone)で処理して誘導されるP21^<Waf1>及びTSC-22遺伝子の発現制御の分子機構を解析して、以下の知見を得た。(1)ベスナリノンは、P21^<Waf1>遺伝子のプロモーター領域のTATA box上流に存在するSp1-1およびSp1-2サイトに転写因子Sp1あるいはSp3が結合して、p21^<Waf1>遺伝子の転写を活性化することを明らかにした。(2)TYS細胞をベスナリノンで処理すると、ヒストンアセチル化の誘導されることを明らかにした。(3)ヒトTSC-22遺伝子は3つのエキソンからなり、転写開始点はTATA boxより7bp下流の2126と29bp下流の2148に存在することを明らかにした。(4)TSC-22プロモーター領域には、NF-kB, MyoD, AP-1,PU, C/EBP, p53,C-Myb, Sp1,NF1,Smadなどの多くの細胞の分化・増殖を制御する分子の反応性領域のコンセンサス配列の存在を明らかにした。(5)TYS細胞をベスナリノンで処理すると、TSC-22遺伝子プロモーターは活性化された。2.ヒト唾液腺癌細胞HSG-AZA3は、ベスナリノン処理で著明な増殖抑制が惹起された。この場合、p27^<KiP1>遺伝子の発現誘導とcyclin-dependent kinase 2のdown-regulationが生じ、G1 arrestが誘導された。3.in vitro及びin vivoヌードマウスで増殖しているヒト口腔癌細胞を、ベスナリノンと5-Fluorouracil或いはGemcitabineとで併用処理すると著明な抗腫瘍効果を認めた。

Research Products

• [Publications] Masayuki Azuma: "5-Fluorouracil suppression of NF-kB is mediuated by the inhibition of IkB kinase activity in human salivary gland cancer cells."Biochem Biophys Res Commun. 282(1). 292-296 (2001)
• [Publications] Tetsuya Tamatani: "Enhanced IkB kinase activity is responsible for the augmented activity of NF-kB in head and neck carcinoma cells."Cancer Lett. 171(2). 165-172 (2001)
• [Publications] Mohammad O.Hoque: "Dihydropyrimidine dehydrogenase mRNA level correlates with the response to 5-fluorouracil-based chemo-immuno-radiation therapy in human oral squamous cell cancer"Int J Oncol. 19(6). 953-958 (2001)
• [Publications] Daisuke Uchida: "Low-dose retinoic acid enhances in vitro invasiveness of human oral squamous-cell-carcinoma cell lines"Br J Cancer. 85(1). 122-128 (2001)
• [Publications] Daisuke Uchida: "Role of HGF/c-met system in invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma cells in vitro and its clinical significance."Int J Cancer. 93(4). 489-496 (2001)
• [Publications] Nasima-Mila Begum: "Expression of peroxisume proliferator-activated receptor γ and the growth inhibitory effect of its synthetic ligands in human salivary gland cancer cell line"Int J Oncol. (in press). (2002)