ミトラガイナ属アルカロイドを先導物質とした新規オピオイド作用薬の開発研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10557229
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀江 俊治 千葉大学, 薬学部, 助教授 (50209285) ; 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 名誉教授 (80019124) ; 相見 則郎 千葉大学, 薬学部, 教授 (30009170)
• Keywords: ミトラガイナ属 / ミトラガイニン / インドールアルカロイド / オピオイド作用薬 / 鎮痛 / オピオイド受容体 / 構造活性相関

Research Abstract

タイ・マレーシアでモルヒネ代用薬として伝承的に用いられてきたアカネ科植物Mitragyna speciosaに含有されるインドールアルカロイドを先導化合物として、モルヒネとは全く骨格の異なる有用なオピオイド作用薬の開発研究を企画し、今年度は下記の成果を得た。
1. マレーシア産植物の微量塩基をさらに検索し、新規アルカロイド9-Methoxymitralactonineを発見し、不斉全合成による構造決定に成功した。また、既に文献上構造が報告されていたアルカロイドMitragynalineについて再検討し、特殊NMR測定、化学誘導、およびX-線結晶解析からその構造を訂正するに至った。
2. 主塩基Mitragynineを先導物質として各種誘導体を合成し、薬理活性評価に付した。その酸化誘導体合成の検討過程において、Mitragynineの新規二量化反応を見いだした。即ち、MitragynineをJones酸化あるいは四酢酸鉛酸化に付すと、それぞれ異なる位置で架橋した新しい型のダイマーが生成することが明らかとなった。
3. これまでに得られた誘導体の活性評価結果を用いて構造活性相関を詳細に検討した。さらにこの結果を基に、in vivoで最も強力な活性を示した7-Hydroxymitragynineとオピオイド受容体との相互作用モデルを提唱した。これは、今後、より強力で受容体サブタイプ選択的な新規鎮痛剤の合理的設計を行う際に、重要かつ有用な知見として活用できると考えている。

Research Products

• [Publications] Hiromitsu Takayama: "Structure Elucidation and Chiral-Total Synthesis of a New Indole Alkaloid, (-)-9-Methoxymitralactonine, Isolated from Mitragyna speciosa in Malaysia."Tetrahedron. 56・20. 3145-3151 (2000)
• [Publications] Hiromitsu Takayama: "Chemical Studies on the Analgesic Indole Alkeloids from the Traditional Medicine (Mitragyna speciosa) Used for Opium Substitute"Yakugaku Zasshi. 120・10. 959-967 (2000)
• [Publications] Hiromitsu Takayama: "Structure Revision of Mitragynaline, an Indole Alkaloid in Mitragyna speciosa."Tetrahedron Letters. 42・9. 1741-1743 (2001)