無機ヒ素代謝経路に基づいたヒ素の発がん性に関する実験病理学的研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10670215
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 鰐渕 英機 大阪市立大学, 医学部, 講師 (90220970)
• Keywords: 無機ヒ素 / dimethylarsinie acid / trimethylarsine oxide / monomethylarsonic acid / ラット / 膀胱発がん促進 / 細胞増殖 / arsenobetaine

Research Abstract

ヒ素は環境中に広く存在し、疫学的にその発がん性が裏付けられている。しかしながら、動物実験においてはいまだ、ヒ素の発がん性は明らかにされていない。本研究では、無機ヒ素代謝に関わるヒ素代謝産物について、ラット多臓器発がん性試験法を用いてその発がん修飾作用を検討した。6週齢のF344ラット150匹を12群に分け、第1〜6群には膀胱発がん物質であるN-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamineを0.05%の濃度で飲料水にて4週間、その後、肝および腎の発がん物質であるN-ethyl-N-hydroxyethyl-nitrosamineを0.05%の濃度で飲料水にて2週間投与し、その2週間後より砒素代謝に関わる砒素化合物であるmonomethylarsonic acid(MMA)、gimethylarsinic acid(DMA)、trimethlarsine oxide(TMAO)、arsenobetaine(AsBe)、を砒素として100ppmの濃度で、sodium arseniteは毒性が強いため、10ppmの濃度で飲料水として投与し、また、7〜12群は発がん物質を投与せず、砒素のみを投与した。ラットは実験開始38週後に屠殺し、膀胱、肝、腎の腫瘍発生を病理学的に検索した。途中、砒素投与開始1週および28週後に尿中の砒素濃度を検索した。その結果、膀胱発がん促進作用が、DMA>MMA>TMAsOの順に認められ、無機ヒ素であるNaAsIIIや海藻類に多く含まれる有機ヒ素のAsBeには発癌促進作用は認めなかった。また、膀胱腫瘍の数と膀胱粘膜の細胞増殖能の指標であるBrdU Labeling Indexとの間に高い相関が見られた。一方、膀胱発がん促進作用と有機ヒ素の尿中脱メチル中間代謝産物の間に高い相関性か認められた。肝発がん修飾作用に関しては、TMAOに強い膀胱発がん促進作用が見られた。一方、腎発がん修飾作用は今回の実験ではどのヒ素化合物に関しても明らかではなかった。

Research Products

• [Publications] Yoshida, K., Wanibuchi, H., et al.: "Urinary excretion of arsenic metabolites after long-term oral administration of various arsenic compounds to rats"J. Toxicol. Environ. Health. 54. 179-192 (1998)
• [Publications] Li, W., Wanibuchi, H., et al.: "Promotion of NCI-Black-Reiter male rat bladder carcinogenesis by dimethylarsinic acid an organic arsenic compound"Cancer Lett.. 134. 29-36 (1998)
• [Publications] Chen, T., Wanibuchi, H., et al.: "Loss of heterozygosity in (Lewis×F344)F,rat urinary bladder tumors induced with N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine followed by dimethylarsinic acid or sodium L-ascorbate"Jpn. J. Cancer Ras.. 90. 818-823 (1999)
• [Publications] Wei, M., Wanibuchi, H., et al.: "Urinary bladder carcinogenicity of dimethylarsinic acid in male F344 rats"Carcinogenesis. 20. 1873-1876 (1999)
• [Publications] Fukushima, S., Wanibuchi, H. et al.: "Urinary bladder cancer. In: Carcinogenicity. (eds.) Kitchin, K.T.,"Marcel Dekker, Inc.,. 895 (1999)
• [Publications] Chen, T., Wanibuchi, H., et al.: "Arsenic exposure and health effects."ELSEVIER. 416 (1999)